缬沙坦联合门冬胰岛素30注射液治疗糖尿病肾病患者的疗效及对血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平的影响

姜飒　祝明伟　刘香云

【摘要】目的探究纈沙坦联合门冬胰岛素30注射液餐前皮下注射治疗糖尿病肾病（DN）患者的疗效。方法前瞻性选取116例DN患者（2020年1月～2021年2月）作为研究对象，按照抽签法分为观察组（n=58）和对照组（n=58），对照组采用门冬胰岛素30注射液治疗，观察组采用缬沙坦联合门冬胰岛素30注射液治疗。比较两组疗效、治疗前后肾功能[尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿白蛋白排泄率（UAER）]、炎症因子水平[单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]、血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）、血管内皮生长因子165（VEGF165）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平及不良反应发生率。结果观察组总有效率为91.38%，高于对照组的79.31%（P<0.05）;治疗后观察组UAER、Scr、BUN水平低于对照组（P<0.001），血清MCP-1、IL-6、TNF-α水平低于对照组（P<0.001），血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平低于对照组（P<0.001）;两组治疗期间均未发生明显不良反应。结论缬沙坦联合门冬胰岛素30注射液治疗DN效果显著，可通过调节血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平改善肾功能，减轻机体炎症反应，且安全性高。

【关键词】缬沙坦;门冬胰岛素30注射液;糖尿病肾病;IGF-1;VEGF165;HMGB1

中图分类号：R587.2文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.05.008

Efficacy of valsartan combined with insulin aspart 30 injection in the treatment of diabetic

nephropathy and its effect on serum levels of IGF-1， VEGF165 and HMGB1

JIANG Sa， ZHU Mingwei， LIU Xiangyun

（Department of Nephrology， Nanshi Hospital of Nanyang， Nanyang 473000， Henan， China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of preprandial subcutaneous injection of valsartan combined with insulin aspart 30 injection in the treatment of diabetic nephropathy （DN）. MethodsA total of 116 patients with DN （from January 2020 to February 2021） were prospectively selected as research subjects. They were divided into observation group （n=58） and control group （n=58） according to random drawing. The control group were treated with insulin aspart 30 injection， and the observation group were treated with insulin aspart 30 injection combined with valsartan. And then， the therapeutic effects as well as renal functions （blood urea nitrogen [BUN]， serum creatinine [Scr]， urinary albumin excretion rate [UAER]）， inflammatory cytokines（monocyte chemotactic protein 1 [MCP-1]， interleukin-6[IL-6]， tumor necrosis factor-alpha[TNF-α]）， serum insulin-like growth factor 1 （IGF-1）， vascular endothelial growth factor 165 （VEGF165）， high mobility group box 1 protein（HMGB1） levels and the incidence of adverse reactions before and after treatment were compared between the two groups. ResultsThe total effective rate in the observation group was 91.38%， higher than that in the control group （79.31%） （P<0.05）. After treatment， the levels of UAER， Scr， and BUN of the observation group  were lower than those of the control group（P<0.001）， the serum levels of the MCP-1， IL-6， and TNF-α were lower than those of the control group （P<0.001）， and the serum levels of IGF-1， VEGF165， and HMGB1 were lower than those of the control group（P<0.001）. No obvious adverse reactions occurred in both groups during treatment. ConclusionValsartan combined with insulin  aspart 30 injection has significant effect in the treatment of DN， which can improve renal function and reduce inflammation reaction by regulating the serum levels of IGF-1， VEGF165 and HMGB1， and has high safety.

【Key words】valsartan; aspart insulin 30 injection; DN; IGF-1; VEGF165;  HMGB1

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）为糖尿病常见并发症，疾病早期表现为肾功能受损、水肿、蛋白尿、肾小球滤过率增加等，随病情进展可导致肾功能衰竭，危及患者生命[1～4]。当前对DN的发生机制尚未完全明确，其中糖代谢异常为其发生的重要原因，因此控制血糖水平为治疗DN的基础[5]。门冬胰岛素30注射液属于胰岛素类似物，经皮下注射可快速吸收，进而有效控制血糖水平。但由于DN的发生、发展比较复杂，与多种因素有关，单纯采用降糖药物治疗效果有限。缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，研究指出，其不仅具有降压效果，还具有肾脏保护作用，对控制DN进展具有积极意义[6～8]。基于此，本研究选取我院116例DN患者，旨在探究缬沙坦联合门冬胰岛素30注射液的治疗效果。

1 資料与方法

1.1 一般资料前瞻性选取我院116例DN患者（2020年1月～2021年2月）作为研究对象，按照抽签法分为观察组（n=58）和对照组（n=58），其中观察组女25例，男33例，年龄53～70岁，平均（60.58±4.49）岁;体重指数18.8～26.9 kg/m，平均（22.84±1.53）kg/m;糖尿病病程5～12年，平均（8.52±1.24）年。对照组女23例，男35例，年龄51～72岁，平均（61.35±4.56）岁;体重指数19.0～27.0 kg/m，平均（22.96±1.50）kg/m;糖尿病病程5～13年，平均（8.62±1.26）年。两组一般资料均衡可比（P>0.05）。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入和排除标准（1）纳入标准：均符合《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[9]中DN的诊断标准;均为2型糖尿病。（2）排除标准：血糖不能有效控制;合并重要器官（心、肝、肺）功能障碍;原发性肾脏疾病;血液、免疫系统疾病;存在全身感染性疾病;对本研究涉及药物过敏;伴恶性肿瘤。

1.3 治疗方法根据自身情况科学调整饮食结构，保持良好作息习惯，低盐低脂饮食，适量进行体育运动。

1.3.1 对照组采用门冬胰岛素30注射液（Novo Nordisk A/S，批准文号J20140140）治疗，餐前皮下注射，每天0.5～1 U/kg，每天3次。

1.3.2 观察组采用缬沙坦（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20090092）联合门冬胰岛素30注射液治疗，门冬胰岛素30注射液同对照组，缬沙坦每次80 mg，每天1次，口服。两组均治疗3个月。

1.4 疗效评估标准临床症状基本消失，尿白蛋白排泄率（UAER）降低超过40%为显效;临床症状明显改善，UAER降低10%～39%为有效;未达到上述标准为无效。显效、有效合计为总有效。

1.5 观察指标（1）临床疗效。（2）比较两组治疗前后肾功能[尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、UAER]，采集患者空腹外周静脉血、尿液约5 mL，采用全自动生化分析仪（日立，7080型）以免疫散射比浊法测定UAER水平;取血标本，离心（3000 r/min，时间10 min，半径10 cm），分离血清，采用全自动生化分析仪以酶动力学法测定Scr水平，以尿素酶速率法测定BUN水平。（3）比较两组治疗前后炎症因子水平[单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]，以酶联免疫吸附法检测，试剂盒由上海酶联生物公司提供。（4）比较两组治疗前后血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）、血管内皮生长因子165（VEGF165）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平，以酶联免疫吸附法检测，试剂盒由上海康朗生物公司提供。（5）比较两组不良反应发生率。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量资料服从正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料以频数或百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组疗效的比较观察组总有效率为91.38%，高于对照组的79.31%（P<0.05）。见表1。

2.2 两组肾功能指标的比较治疗后观察组UAER、Scr、BUN水平低于对照组（P<0.001）。见表2。

2.3 两组炎症因子水平的比较治疗后观察组血清MCP-1、IL-6、TNF-α水平低于对照组（P<0.001）。见表3。

2.4 两组血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平的比较治疗后观察组血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平低于对照组（P<0.001）。见表4。

2.5 不良反应两组治疗期间均未发生明显不良反应，且血钾、肝功能、心率等复查结果均无明显异常，安全性良好。

3 讨论

DN属于糖尿病严重并发症，调查指出，约33%糖尿病患者可发生DN，病理特点为肾小球基底膜增厚、肾小球肥大等，随病情进展可继发肾小球硬化、肾衰竭，危及患者生命[10～13]。因此，临床需采取及时有效治疗措施控制病情进展，改善预后。

DN的发生机制尚未完全明确，多数学者认为糖代谢紊乱在其发生中具有重要作用，机体长期处于高血糖状态可导致蛋白质、核酸等非酶糖基化，在多种因素下造成微血管病变，导致肾脏结构、功能改变，发生DN[14～16]。因此，有效控制血糖水平为治疗DN的重点。门冬胰岛素30注射液为临床常用降低和控制血糖药物，其为双相胰岛素类似物，由可溶性门冬胰岛素（30%）、精蛋白结合结晶门冬胰岛素（70%）组成，具有吸收迅速、起效快等优势，且发生低血糖风险较小，更加安全有效地发挥控制血糖效果[17～20]。但DN发生机制复杂，仅通过降糖药物治疗难以取得满意效果，需结合其他药物治疗提高治疗效果[21～24]。本研究采用缬沙坦联合门冬胰岛素30注射液治疗发现，观察组总有效率高于对照组，治疗后观察组UAER、Scr、BUN水平低于对照组，提示缬沙坦联合门冬胰岛素30注射液治疗DN效果显著，可有效改善肾功能。分析原因在于DN患者体内血管紧张素Ⅱ含量增加，导致肾小球基底膜通透性增加，进而发生DN，而缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可阻止血管紧张素Ⅱ与其受体结合，使血管扩张，减小肾小球内高压，进而改善肾小球滤过膜孔径，减少尿蛋白滤过，发挥肾脏保护作用，改善患者肾功能[25～26]。与门冬胰岛素30注射液联用可从不同靶点发挥作用，进而提高治疗效果。研究发现，炎症在DN的发生发展中具有重要作用，高糖状态下肾小球处于炎症状态，多种细胞因子相互作用又扩大炎症级联反应，加重肾脏组织损伤，因此抑制炎症可延缓DN进展，血清MCP-1、IL-6、TNF-α均可反映机体炎症[27]。本研究中治疗后观察组血清MCP-1、IL-6、TNF-α水平均低于对照组，由此说明缬沙坦联合门冬胰岛素30注射液治疗DN患者可有效抑制炎症反应。同时两组治疗期间均未发生明显不良反应，说明该治疗方案安全性较高。

IGF-1属于胰岛素结构类似物，具有扩张血管、降糖效果，其与肾病病变程度密切相关，可通过增加肾血流、肾小球增生，引发DN;VEGF165属于内皮细胞生长因子，其水平升高可增加血管通透性及肾小球滤过率，加重机体炎症，促使DN发展;HMGB1可通过结合相应受体放大炎症反应，进而加重DN。本研究中治疗后观察组血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平低于对照组，由此推测缬沙坦联合门冬胰岛素30注射液治疗DN可通过调节血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平减轻机体炎症反应及肾脏损伤，但具体相关机制尚未明确，可作为后续研究重点。

综上所述，缬沙坦联合门冬胰岛素30注射液治疗DN效果显著，可通过调节血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平改善肾功能，减轻机体炎症反应，且安全性高。参考文献[1] 王永业，郑威.益气养阴化瘀汤联合西药治疗糖尿病肾病的疗效观察及对血清hs-CRP的影响[J].中国中医药科技，2021，28（5）：807-809.

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（收稿日期：2021-06-28修回日期：2021-09-22）

（编辑：梁明佩）