穴位贴敷治疗失眠的析因设计临床研究

谢 晨，郑益鑫，方超君△，陈云飞

(1.上海市针灸经络研究所,上海 200030；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437)

失眠是指入睡困难,睡而易醒,醒后难以复睡,早醒,并伴有日间功能障碍的疾病[1]。研究显示,中国失眠的发病率为15%,低于西方国家,与亚洲其他国家相似,青年的发病率高于老年[2]。失眠引起的记忆力和注意力改变严重影响患者的正常生活、学习及工作。同时失眠与一系列的心理和生理疾病相关,如失眠可增加心脑血管疾病的风险，与心脑血管疾病有共病性[3-4]，失眠增加抑郁症发病的风险[5-6]，失眠与酒精依赖相互作用[7-8]，失眠增加自杀的风险[9]等。失眠的治疗方法主要有两种,非药物疗法和药物疗法。非药物疗法包括行为认知疗法、针灸疗法等。学者普遍认为行为认知疗法治疗失眠有效,但行为认知疗法也会引起不良反应如困倦等[10]。药物治疗包括镇静安神药物、中药等,镇静安神类药物存在滥用性、成瘾性等缺点[11-12],也有研究认为安慰剂能达到63.56%的安眠药物作用[13]。大量研究证明针灸治疗失眠有效[14-15]，穴位贴敷治疗联合穴位和药物的双重作用，能够显著缓解患者的失眠，提高生活质量。笔者通过对穴位贴敷治疗失眠的文献进行总结分析发现，使用最多的药物为吴茱萸、肉桂，穴位为涌泉、神阙[16-17]。目前穴位贴敷治疗失眠的研究中绝大多数文献缺乏客观指标的监测，主要集中于疗效的分析，没有进行疗效与时间关系的研究，且药物没有明确的有效剂量。本研究采用析因设计的临床研究，旨在探索穴位贴敷治疗失眠的量效时间关系，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集上海市针灸经络研究所及上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院门诊就诊的肝郁脾虚型失眠患者140例,采用SPSS18.0统计软件按分层分段方法产生随机数,按就诊顺序随机分为低剂量组和高剂量组，每组再分为治疗7 d组和治疗14 d组两个亚组，每组35例，即A组(高剂量7 d组)、B组(高剂量14 d组)、C组(低剂量7 d组)和D组(低剂量14 d组)。除A组脱落4例外，其余各组脱落5例，最终收集病例121例。4组年龄、性别、病程、职业和学历比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。本研究通过上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会批准通过(批件号2018-025)。

表1 4组一般资料比较

1.2 诊断标准

根据美国睡眠障碍联合会(ASDA)制定的睡眠障碍国际分类(ICSD3)中有关失眠的诊断标准制定。

1.2.1 急性失眠 ①患者或者同床者观察有下列症状1条或多条:入睡困难、睡眠维持困难、早醒、抵制在合适的时间点入睡和无同床人的打扰仍然难以入睡；②患者或者同床者反应夜间睡眠障碍导致下列症状1条或多条：疲劳乏力；注意力、定向力和记忆损害；社会、家庭、职业和学术行为的损害；情绪易怒；日间困倦；行为上的问题(如：活动过度、冲动和攻击性等)；动机、精力和主观努力的下降；容易犯错；过度关注或者对于睡眠不满意；③睡眠觉醒问题不能被不充足的睡眠时间或者不舒适的睡眠环境所解释；④睡眠干扰和日间功能障碍少于3个月；⑤睡眠觉醒困难不能被其他睡眠障碍解释。

1.2.2 慢性失眠 ①患者或者同床者观察有下列症状1条或多条:入睡困难、睡眠维持困难、早醒、抵制在合适的时间点入睡和无同床人的打扰仍然难以入睡；②患者或者同床者反应夜间睡眠障碍导致下列症状1条或多条：疲劳乏力；注意力、定向力和记忆损害；社会、家庭、职业和学术行为的损害；情绪易怒；日间困倦；行为上的问题(如：活动过度、冲动和攻击性等)；动机、精力和主观努力的下降；容易犯错；过度关注或者对于睡眠不满意；③睡眠觉醒问题不能被不充足的睡眠时间或者不舒适的睡眠环境所解释；④睡眠干扰和日间功能障碍至少每星期3次；⑤睡眠干扰和日间功能障碍至少持续3个月；⑥睡眠觉醒困难不能被其他睡眠障碍解释。

1.3 纳入标准

①符合睡眠障碍国际分类(ICSD)中失眠的诊断标准；②年龄25～60岁；③自愿加入本试验，并签署知情同意书者。

1.4 排除标准

①有严重心、肝、肾功能损伤及血液、呼吸系统疾病和重度精神疾病患者；②有肝病、艾滋病等传染性疾病和严重外伤未痊愈者；③有严重消化系统疾病和严重营养不良者；④妊娠期或哺乳期妇女。

1.5 剔除标准与中止标准

①因不良反应而中止治疗者；②在临床治疗及随访过程中脱失的病例；③治疗过程中依从性差的病例；④在治疗过程中接受其他与失眠相关的干预。

2 治疗方法

2.1 基础治疗

采用针刺治疗，取百会、神门、印堂、神庭、安眠、神门、内关、足三里和三阴交穴，常规穴位消毒后，采用0.22 mm×40 mm针灸针，快速进针得气后提插捻转得气后，留针20 min，隔日治疗1次，共治疗3次。

2.2 A组

吴茱萸粉过100目筛后用醋调成糊状后，取5 g放于空白穴位贴中，患者每晚(睡前半小时)进行贴敷，分别贴于神阙穴、涌泉(左右交替)，6～12 h/次，每日1次，共治疗7次。

2.3 B组

治疗时间为14 d，余同A组。

2.4 C组

吴茱萸粉过100目筛后用醋调成糊状后，取3 g放于空白穴位贴中，患者每晚(睡前半小时)进行贴敷，分别贴于神阙穴、涌泉(左右交替)，6～12 h/次，每日1次，共治疗7次。

2.5 D组

治疗时间为14 d，余同C组。

3 疗效观察

3.1 观察指标

观察患者治疗前后匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、健康调查简表(SF-36)、睡眠严重程度量表(ISI)、贝克焦虑量表(BAI)和贝克抑郁量表(BDI)评分变化。

3.1.1 PSQI评分 量表由19个自评和5个他评条目构成,其中第19个自评条目和5个他评条目不参与计分。18个条目组成睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍7个成分,每个成分按0～3等级计为0～3分,各成分得分相加为总分,总分范围为0～21分,得分越高表示睡眠质量越差[18]。

3.1.2 SF-36评分 从生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能和精神健康8个方面全面概括被调查者的生活质量[19]。

3.1.3 ISI评分 量表由7个条目组成，每个条目分为5个等级，分别计0～4分，总分为28分，分数越高失眠程度越重[20]。

3.1.4 BAI评分 由21个条目组成，每个条目分为4个等级，分别计0～3分，总分为63分，分数越高焦虑程度越重[21]。

3.1.5 BDI评分 由21个条目组成，每个条目分为4个等级，分别计0～3分，总分为63分，分数越高抑郁程度越重[22]。

3.2 疗效标准

以PSQI得分在治疗前后的变化作为主要主观疗效指标，以减分率作为疗效等级评定的指标，减分率=(基线总分-治疗后总分)/基线总分。减分率≥80%为临床痊愈，50%～79%为显效，30%～49%为有效，减分率<30%为无效。临床痊愈率、显效率与有效率之和为总有效率。

3.3 统计学处理

统计分析应用SPSS 18.0 for windows软件。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，采用单因素方差分析或者析因设计资料的方差分析进行统计分析，治疗前后比较采用配对样本t检验,直线相关分析采用相关系数表示。不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示，进行正态性转化后比较采用析因设计的方差分析，无法进行正态性转化则采用秩和检验进行比较。相关分析采用皮尔逊相关分析。采用有序logistics回归分析分析一般资料对疗效的影响。计数资料采用率表示，采用卡方检验进行比较。检验水准为α=0.05。

3.4 治疗结果

3.4.1 治疗前各量表相关关系 治疗前对纳入的140例患者PSQI、ISI、SF-36、BAI和BDI进行直线相关分析，发现PSQI和ISI、BAI、BDI呈现正相关关系，与SF-36呈负相关关系；ISI与BAI、BDI呈现正相关关系，与SF-36呈负相关关系。提示失眠患者的睡眠状况与情绪和身体健康状况相关。详见表2。

表2 治疗前各量表相关关系

3.4.2 4组治疗前后PSQI、ISI及SF-36评分比较 由表3可见，4组治疗前PSQI、ISI及SF-36评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。4组治疗前后PSQI、ISI及SF-36评分比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示穴位贴敷可明显改善患者的PSQI、ISI、SF-36评分。由表4可见,4组治疗前后PSQI睡眠质量、入睡时间、睡眠时间和睡眠效率评分比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；B组、C组和D组治疗前后睡眠障碍评分比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；B组、C组治疗前后催眠药物评分比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；B组、D组治疗前后日间功能障碍评分比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。表5可见，不同剂量穴位贴敷治疗后PSQI、ISI评分及治疗前后差值和治疗后SF-36评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不同时间比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示治疗14 d能明显改善失眠患者的PSQI、ISI及SF-36评分，能够改善失眠的症状，提高生活质量；剂量与时间之间无交互作用(P>0.05)。

表3 4组治疗前后PSQI、ISI及SF-36评分比较

表4 4组治疗前后PSQI各项评分比较 [M,(IQR),分]

表5 4组治疗前后PSQI、ISI及SF-36评分析因分析

3.4.3 4组治疗前后BAI、BDI评分比较 4组治疗前BAI、BDI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。4组治疗前后BAI、BDI评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示穴位贴敷可明显改善患者的BAI、BDI评分。不同剂量和时间穴位贴敷治疗后BAI、BDI评分及差值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示不同剂量和治疗时间的穴位贴敷对失眠患者焦虑、抑郁评分的改善效果差异无统计学意义；且剂量与时间之间无交互作用(P>0.05)。详见表6。

3.4.4 4组临床疗效比较 A组和C组治疗后总有效率为35.5%(11/31)和36.7%(11/30)，B组和D组治疗后总有效率为56.7%(17/30)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。4组临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表7。

表7 4组临床疗效比较 [例(%)]

3.4.5 临床疗效影响因素分析 将患者的一般资料与临床疗效进行logistics回归分析，结果显示患者的年龄分布、性别、职业、学历分布和病程对临床疗效没有影响。详见表8。

表8 临床疗效影响因素分析

4 讨论

睡眠占人生时间的1/3，良好的睡眠能够促进生长发育、恢复体力、促进记忆和维持健康。失眠是引起广泛关注的健康问题之一。失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。患者入睡困难、睡而易醒，醒后难以复睡，甚至彻夜难寐，伴随日间功能损害。失眠能够导致疲劳、日间功能下降，精神心理[23]及心脑血管疾病[24]，严重影响患者正常的日常工作、学习和生活。且从诊断到治疗失眠所产生的费用是巨大的[25-26]。

中医学认为失眠的病机为阳盛阴衰、阴阳失交。病位主要在心，与肝脾肾密切相关。治疗主张调和阴阳。穴位贴敷联合穴位和药物的双重作用，既能够刺激穴位，又能够通过药物的透皮吸收发挥治疗作用，临床治疗失眠疗效显著[27-29]。外治法治疗疾病有其优势，经皮给药，可减少药物对肝肾的毒性；外治法治疗疾病，不容易引起变证；外治法治疗疾病，简单易行，能被大多数人所接受，且使用的技术成本要求低。

本研究在文献研究的基础上，选取使用频次最高的药物吴茱萸，频次最高的穴位涌泉、神阙[16-17]。吴茱萸,性热，归肝、肾、脾和胃经，味辛苦，具有疏肝燥湿、止痛散寒和温中下气等功效[30]。入肝经，可散肝经之寒邪，又疏肝气之郁滞，使肝气条达不乘脾土[31]。现代药理研究表明吴茱萸作用广泛，具有镇痛、镇静、抗菌、降压和抗缺氧等功效[32-33]。醋调吴茱萸粉末中吴茱萸碱和吴茱萸次碱具有良好的体外透皮释放性能[34]。涌泉为足少阴肾经井穴，为足少阴肾经的起始处，是人体位置最低的穴位，可引气血下行[35]。吴棹仙的《子午流注说难》曰：“涌泉乃肾所出之井穴，藏真下于肾，肾者主水，故穴在足心，名曰涌泉。”宋代王执中的《针灸资生经》记载:“针灸于诸穴皆分主之,独于膏肓、三里、涌泉特云治杂病是三穴,无所不治也。”神阙穴为任脉穴，现代解剖学认为脐是胚胎发育时期腹壁的最晚闭合处,是腹前壁薄弱区,脐中央即是神阙穴。脐部血液供养丰富，此外还有第10肋间神经的前皮支的内侧支分布[36]。脐部是自然形成的一个结构及功能上都相对薄弱的部位，此处无脂肪组织，难以对温度和药物等屏障而比较敏感，因此具有相对较好的感受和传导功能，当脐部受到各种物理或者化学的刺激时会进一步地刺激局部的神经末梢[37-38]，适合用于穴位贴敷的穴位，利于药物的吸收。临床和实验研究显示，穴位贴敷神阙穴具有安神促眠的作用[27,39]。吴茱萸贴敷可发挥疏肝解郁安神的作用。

吴茱萸穴位贴敷能够显著改善患者治疗后PSQI、ISI、SF-36、BAI和BDI评分，能够改善患者的失眠症状，提高生活质量，改善焦虑抑郁情绪，缓解中医症状，与以往的研究结果类似[40-42]。PSQI为临床常用的评价失眠的量表，在临床应用广泛，具有较高的信度和效度[43]，ISI主要评估失眠患者的失眠严重程度，量表简单容易操作，也被证实有较高的信度和效度[44],SF-36主要用于评价患者的生活质量，在临床广泛应用，本研究主要比较了总分的变化。BAI、BDI主要用于评价患者的焦虑和抑郁状态，而非评估患者是否有焦虑抑郁症。不同剂量吴茱萸贴在改善患者PSQI、ISI、SF-36、BAI和BDI评分上，无明显变化；不同治疗时间在改善患者PSQI、ISI及SF-36评分上，治疗14 d明显优于治疗7 d，提示治疗时间长对于改善患者的临床症状、缓解焦虑抑郁情绪有帮助。

本研究发现，治疗前患者的各个量表进行相关性分析显示，各量表之间存在显著的关系，提示失眠患者的睡眠状况影响情绪和身体健康状况，而经过治疗后患者失眠得到缓解，同时情绪和身体健康状况也得到改善，提示睡眠与情绪和健康状况之间相互影响。

本研究以PSQI的减分率作为临床疗效的判定标准，研究显示，各组的临床疗效比较差异无统计学意义，原因可能与治疗时间较短、患者的PSQI评分没有较大的改善有关。下一步研究将延长治疗时间，进一步评价穴位贴敷的疗效。本研究同时进行了年龄分布、性别、职业、学历分布和病程对临床疗效影响的分析，发现不同的年龄分布、性别、职业、学历分布和病程对临床疗效的影响无明显差异，但受限于治疗时间过短，今后将进一步延长治疗时间进行分析。不同剂量和治疗时间穴位贴敷的临床疗效间无明显差异，可能是本研究的治疗时间短，未来研究将延长治疗时间，并对病例进行随访研究，以进一步探讨穴位贴敷对于失眠患者的改善作用，并进行相关机制的探讨。