多重抗神经元抗体阳性的自身免疫性脑炎2例

谢国民 陈洁

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis,AE）是一类非感染性且与中枢神经系统细胞内和胞膜上特异性抗体密切相关的自身免疫性疾病，可发生于任何年龄段，呈急性或亚急性起病，以癫痫发作、认知障碍及精神症状为主要临床表现。近年来，AE成为神经免疫学方向关注的热点问题[1]。越来越多的AE患者因抗神经元抗体谱系的扩展被确诊。AE的临床表现复杂，导致临床诊疗难度增加，需引起临床重视，尤其是多重抗神经元抗体阳性的AE。本文报告2例如下。

例1男，15岁。因“发热15 d，意识模糊、四肢抽动10 d”于2020年10月9日收治于宁波市医疗中心李惠利医院。患儿15 d前突发高热，体温39.8℃，伴咽痛，10 d前出现意识模糊，烦躁不安，有打人倾向，偶发四肢抽动，急送至当地精神病院，诊断为“精神异常”收治入院，给予奥氮平片（商品名：再普乐，美国礼来公司，批号：H20020004）等抗精神病药物治疗，但上述症状加重，遂转至我院进一步诊治。入院体检：体温38℃，意识模糊，体检欠合作，脑神经检查阴性，四肢抽搐、肌张力增高，双上肢肌力5级，双侧巴氏征可疑阳性。实验室检查：血WBC 13.1×109/L，中性粒细胞79.6%，淋巴细胞12.0%，肌酸激酶（creatine kinase,CK）3 277 U/L。入院第2天首次腰椎穿刺压力为250 mm H2O，治疗18 d后复查为155 mmH2O，脑脊液常规生化检查未见异常，自身免疫抗体：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗体、抗代谢型谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor5,mGluR5）抗体检测2次均阳性。颅脑MR平扫+增强检查未见异常。24 h视频脑电图检查提示脑电波高度异常，广泛δ波、δ刷，符合AE脑电图表现，α节律出现（图1）。胸部CT检查提示两肺炎症及慢性炎性纤维灶（两肺下叶为主）。临床诊断：AE。入院后考虑难治性癫痫持续状态，随即转入ICU，在动态脑电图监测下根据癫痫放电情况适时调整多种抗癫痫、镇静药物种类及剂量，经静脉注射人免疫球蛋白（商品名：人免疫球蛋白pH4，贵州泰邦生物制品有限公司，批号：S20023034）、甲泼尼龙琥珀酸钠（商品名：甲强龙，比利时辉瑞制药公司，批号：H20170199）行免疫冲击治疗后发热好转。其中静脉注射人免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1共2个疗程（5 d为1个疗程，间隔1个月）。入院第7天因四肢抽搐控制不佳给予利妥昔单抗（商品名：美罗华，瑞士Roche公司 Pharma AG，批号：S20170002）静脉注射治疗，600 mg/d，每周1次，共2个疗程。经上述免疫治疗及对症支持治疗后患者意识转清，抽搐停止，能言语，逐渐能翻身、坐起到站立。入院1个月患者再次出现发热，体温39.5℃，并出现全身斑丘疹、口唇黏膜肿胀破溃，考虑免疫功能低下合并真菌感染，给予卡柏芬净（商品名：科赛斯，德国 Merck Sharp&Dohme Ltd，批号：H20171218）等抗真菌治疗。2020年11月28日上述症状均好转出院。

图1 例1患者24 h视频脑电图检查提示脑电波高度异常，广泛δ波、δ刷（实线线段），α节律出现（虚线线段）

例2男，69岁。因“腹胀伴便秘9 d”于2020年6月10日收住入院。入院体检：神志清，腹部膨隆，触诊柔软，无压痛反跳痛，未及包块。全腹部CT平扫见肝及右肾低密度影，囊肿可能。肠腔积气伴大量内容物。入院诊断为慢性不全性肠梗阻。入院后完善相关检查，测血钠116.7mmol/L、血糖2.5 mmol/L，均提示危急值，予纠正血糖、水电解质紊乱，护胃，肠外营养，胃肠减压等治疗。入院第15天全身麻醉下行腹腔镜全结肠切除术+回肠造瘘术，术中诊断：（1）慢性不全性肠梗阻；（2）全结肠冗长症。入院第25天血生化检查提示有较严重的低钠血症、低血糖、低蛋白血症，予以补钠、补糖、补白蛋白等对症支持治疗后好转。同时患者出现发作性意识模糊、肢体抽搐、精神异常、四肢麻木、下肢无力等，考虑癫痫，给予常规抗癫痫药物治疗但效果差。进一步头颅MR平扫提示双侧侧脑室旁及额顶叶脑白质多发缺血灶。脑电图示中度广泛脑功能异常。入院第31天肌电图检查提示双侧下肢腓总神经运动传导波幅降低。入院第35天脑脊液检查显示抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋 白 1（leucine-rich glioma inactivated protein 1,LGI1）抗体 IgG阳性 1∶10，抗接触 蛋 白 2（contactin-associated protein 2,CASPR2）抗体 IgG 阳性 1∶100。诊断为AE、莫旺综合征。予静脉注射人免疫球蛋白与甲泼尼龙琥珀酸钠（批号等资料均与例1相同）等治疗后癫痫及精神症状缓解，下肢无力好转，于2020年8月28日出院。

讨论AE是一种涉及中枢神经系统的免疫介导性疾病。其临床表现复杂多样，呈急性或亚急性起病，从相对轻微或隐匿性的认知功能损害发展为较复杂的伴有难治性癫痫发作的脑病[2]。

AE相关抗体根据其所针对的抗原成分不同基本上可分为两大类：一类为抗神经元表面受体的自身抗体，包括抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗CASPR2抗体、抗mGluR5抗体等，其中以抗NMDAR抗体最为常见；另一类为抗神经元内抗原的抗体，包括经典的副肿瘤神经综合征抗体，如抗Hu、Yo、Ri抗体等[3]。不同的抗体类型其临床特点有所差异，可单独或同时存在，当多重自身抗体存在时，临床表现将更复杂，导致临床综合征变异或叠加。

本文2例患者中，例1为少年男性，急性起病，以发热、意识模糊、精神障碍、四肢抽动为主要临床表现。脑脊液检测抗NMDAR抗体、mGluR5抗体阳性，较单一抗NMDAR抗体阳性相比，临床症状更严重，表现为难治性癫痫持续状态[4]，在动态脑电图监测下调整多种抗癫痫及镇静药物，结合免疫治疗后好转。例2为老年男性，以腹胀、便秘起病，慢性不全性肠梗阻术后出现发作性意识模糊、肢体抽搐、精神异常、肢体麻木无力、顽固性低钠血症等。脑脊液检查发现抗LGI1抗体、抗CASPR2抗体阳性。脑电图及肌电图均有异常，提示同时累及中枢神经和周围神经系统。该患者除了表现为AE的几大主征外，同时表现为抗LGI1抗体阳性脑炎特征性的低钠血症，以及抗CASPR2抗体阳性所特有的肌肉抽搐、精神异常等。LGI1与CASPR2均属于电压门控钾离子通道相关蛋白，LGI1主要分布于中枢神经系统，CASPR2主要分布于周围神经，患者中枢神经系统与周围神经系统同时受累，即表现为莫旺综合征[5]。

表现为难治性癫痫持续状态的例1患者，给予多种抗癫痫药物及镇静药物控制不佳，故于动态脑电图监测下释放药物，有效控制了癫痫，避免造成永久性脑损害，为患者的良好预后奠定了基础，值得临床推广应用。2例患者均给予静脉注射人免疫球蛋白与激素冲击治疗，其中例2患者癫痫及精神症状缓解明显，例1患儿加用利妥昔单抗治疗后症状改善，但同时也出现免疫功能低下伴真菌感染，经抗真菌治疗后得以控制。

多重抗神经元抗体阳性的AE目前与单一抗体阳性的AE患者治疗方法一致，均以丙种球蛋白、糖皮质激素和血浆置换为一线治疗，可酌情加用免疫抑制剂、利妥昔单抗等，并结合患者实际情况，合并肿瘤时选择手术切除或者放化疗[6]，以期改善预后及降低复发率[7]。