中性粒细胞与淋巴细胞比率和血小板与淋巴细胞比率对于急性肺栓塞的预后价值

王勇，江利沙，熊试，陈春艳

（自贡市第三人民医院检验科，四川 自贡 643020）

0 引言

急性肺栓塞（PE）是一种严重的心血管疾病，具有较高的发病率和死亡率[1-2]。不过，肺栓塞的短期病死率差异较大(2%-95% )[3]，主要取决于栓塞的严重程度。尽管医学技术和药物得到了快速发展和进步，但PE的预后仍不理想。这种高死亡率可能部分取决于有效预测预后生物标志物的缺乏。目前，临床上反映肺栓塞程度的检测指标主要有肺栓塞严重程度指数(sPESI)、右心室功能障碍参数、脑钠素(BNP)、N末端脑钠素(NT-proBNP)、肌钙蛋白、心脏脂肪酸结合蛋白等[4-5]。但这些指标的分析结果往往并不一致，在临床中很难推广应用，尤其是在缺乏相应检测设备的发展中国家。

近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）及血小板与淋巴细胞比率（PLR）作为与白细胞计数相比更好的炎症指标逐渐被报道[6-7]。基于炎症和免疫学的比率，NLR 和 PLR 被确定为癌症或心脏相关死亡率的预后指标的同时也为急性PE的预后预测提供了途径。但既往研究都为小样本研究，关于NLR和PLR在PE中的预后作用的观点仍然存在争议。因此，考虑到缺乏证据，本Meta分析的目的是系统回顾已发表的文献，全面系统地评估 NLR 和 PLR 在 PE 中的预后价值。研究结果可为临床实践提供参考。

1 方法

1.1 文献检索

通过计算机系统的检索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据库和维普数库从建库至2021年01月相关文献，并手工检索中、英文已发表的资料和会议论文并追索纳入文献的参考文献。英文检索词包括：Neutrophil lymphocyte ratio, Platelet lymphocyte ratio, Pulmonary embolism, NLR, PLR；中文检索词包括：中性粒细胞淋巴细胞比率，血小板淋巴细胞比率，肺栓塞。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象为被诊断为PE的患者；②研究评估了治疗前NLR和/或PLR与预后之间的关联；③研究报告了预处理NLR和/或PLR及其临界值；④可获得真阳性、假阳性、真阴性和假阴性的绝对数量；⑤以随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、回顾性队列研究（retrospective cohort study，RCS）为主；⑥本研究无语言限制，且纳入中文文献为北大核心期刊出版。

排除标准：①个案报道、摘要、会议报告或者实验论文；②没有全文，同时从摘要中不能提取有效数据的研究；③研究是非临床或非人类研究。

1.3 数据提取及质量学评价

2位评价者独立检索文献、资料提取并进行质量评分，如遇到不一致的情况，则通过双方讨论或征求第3位评价者意见。数据不全时，尽可能通过与通信作者取得联系获得。提取的基本信息包括第一作者、年份、国家、研究设计、年龄、样本量、观察指标。

采用Jadad 量表[8]对RCT研究进行质量学评分，分数≥3分表明该 RCT 是相对高质量的研究。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对非RCT研究进行质量学评分，该量表已被广泛用于非随机研究的质量学评价中[9]。该评估量表对纳入研究的质量评分，主要包括3个方面：研究对象的选择、研究群体的可比性和结局评估。该量表最高评分为9分，如果分数＞5分，表明该研究方法质量较高。

1.4 统计分析

所有分析都采用STATA12.0软件进行，对研究中的连续性变量、二分类变量分别采用均数差（Mean difference,MD）、率差（Odds ratio ,OR）为效应指标计算它们的合并值及 95%CI。设定P = 0.05为显著性水平，分析前先进行异质性检验，再行Meta分析合并统计量，异质性大小采用I2评估，若I2≤ 50.0%，表示无明显异质性 ；若I2＞50.0%，表示存在明显异质性；若各研究结果间存在异质性，首先分析异质性来源，如无明显临床异质性，则采用随机效应模型(Random Effects,RE)分析。敏感性分析采用去除单项研究法。采用漏斗图估计潜在的发表偏倚。漏斗图的不对称性采用Begg和Egger检验。

2 结果

2.1 文献检索与纳入研究特征及质量学评价

文献检索流程图如图1所示。通过系统检索，共检索了108篇文献；去除重复性研究文献后剩余28篇，再进行全文阅读后，排除19篇个案报道或非对照研究。最后，本Meta分析共纳入9个回顾性队列研究[10-18]，共4515例患者。纳入研究基本特征及质量评分如表1。总的来说，纳入的研究显示出较高的方法学质量。因此，纳入研究都为高质量研究。

表1 纳入研究特征及质量学评分

图1 纳入文献检索流程图

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 中性粒细胞与淋巴细胞比率的预后价值

6项研究评估了NLR对 PE 的预后价值。异质性检验提示各研究间无显著异质性（I2=0.0%，P=0.719），选用固定效应模型进行合并。分析结果显示，NLR升高患者的总体（短期和长期）死亡率明显高于NLR低的患者[OR=9.99,95 % CI 6.57-15.20，P=0.000]（图2）。

图2 NLR预测总体死亡率比较的森林图

6项研究评估了 NLR 对PE 患者的短期（住院和30天）预后价值。异质性检验提示各研究间无显著异质性（I2=0%，P=0.579），选用固定效应模型进行合并。分析结果显示，NLR升高患者的短期死亡率仍高于NLR低的患者[OR=5.82,95 % CI 4.34-7.82，P=0.000],（图3）。

图3 NLR短期预测价值比较的森林图

2.2.2 血小板与淋巴细胞比值的预后价值

5篇文献中有6项队列研究报道了PLR在PE中的预后价值。异质性检验提示各研究间无显著异质性（I2=13.1%，P=0.331），选用固定效应模型进行合并。分析结果显示，与低PLR相比，高PLR患者的总死亡率更高[OR=6.34, 95 % CI 4.56-8.81,P=0.000],（图4）。

图4 PLR预测总体死亡率比较的森林图

6项队列研究中4项研究评估了PLR在PE患者中的短期（住院和30天）预后价值。异质性检验提示各研究间无显著异质性（I2=43.7%，P=0.149），选用固定效应模型进行合并。分析结果显示，高PLR患者的短期死亡率较高于PLR低的患者[OR=6.30，95% CI3.89-10.22，P=0.000]，（图5A）。并且2项研究评估了PLR在PE患者中的长期预后价值[OR=6.11，95% CI3.90-9.55，P=0.000]，研究 间无显著异质性（I2=0.0%，P=0.423)（图 5B）。

图5 PLR预测短期死亡率和长期预后价值比较的森林图

2.2.3 敏感性分析和发表偏移

通过序列去除法进行敏感性分析，来评价本研究总体结果的稳定性,以调查每一项研究对汇总结果的潜在影响。通过基于NLR和PLR总体死亡率数据敏感性分析表明，任何单项研究均被省略，合并OR及其 95%CI未受到明显影响，（图6AB）。因此，本研究的结果是稳定可靠的。

图6 基于总体死亡率数据纳入研究的敏感性分析

基于NLR和PLR总体死亡率数据，本研究通过Begg检验和Egger检验评价了其发表偏倚。Begg检验漏斗图外观对称，表明该分析无明显发表偏倚（NLR:P=0.851；PLR:P=0.348）（图7）。并且Egger 的检验也表明没有发表偏倚（NLR:P=0.913；PLR:P=0.367）。

图7 基于总体死亡率数据纳入研究的发表偏移Begg检验

3 讨论

急性PE是一种常见的心血管疾病，仅次于冠心病和高血压，具有并发症重、病死率高特点。因此，急性PE的准确风险分层对于确定预后至关重要。寻找经济方便的新预后因素将有助于识别高危患者并及时采取有效措施预防不良后果。对于PE，虽然目前已有许多预后指标，如肌钙蛋白、右心室功能障碍适应证等[5]。但是大多数指标结果缺乏一致性，而且难以在临床环境中应用或无法常规测量。既往有研究表明，急性PE可引起再灌注损伤，并增加肺组织氧化应激、髓过氧化物酶和活性氧水平[19]。此外，肺动脉阻塞引起的严重缺氧可能会增加神经激素和肾上腺素能系统的活性，并导致炎性细胞因子的释放。这种反应可能会加重患者的血栓形成和病情严重程度[20]。上述结果均提示炎症在急性PE的发病机制中起重要作用。同时，既往研究发现癌症患者的白细胞水平与静脉血栓栓塞症和死亡率显著相关[21]，并且认为白细胞（WBC）和亚群的比例有望成为心血管疾病新的炎症标记物[22]。特别是Afzal等人第一次报道白细胞和PE之间的联系后，白细胞水平与肺出血和脑梗塞严重程度的关系被广泛关注，主要表现在中性粒细胞对动脉粥样硬化炎症反应的调节[23]。另一方面，在急性应激状态下，如心肌梗死和肺栓塞，淋巴细胞减少通常继发于皮质类固醇水平升高，并与不良的心血管结局有关。并且血小板在炎症事件和血栓形成中也起着关键作用。因此，血液学指标中，特别是NLR和PLR有望作为判断PE预后的炎症标志物[7]。虽然既往对于NLR和PLR在急性PE中的预测价值有较多研究，但多局限于病例报告和小样本量，缺乏大样本研究。 因此本meta分析的目的是评估NLR/PLR对PE的预后预测价值，并生成到目前为止最全面的证据。

本分析纳入9篇文献，共4515名患者，这可能是用于比较NLR/PLR对PE的预后预测价值的最大样本。根据NOS量表评估模型，此meta分析纳入文献中评分为8分[13,15-16]三篇，7分[10-11,17]三篇，6分[12,14,18]三篇，表示在患者选择、可比性和结果测量方面的高质量性。我们的分析结果显示高水平的 NLR增加了近9倍的短期死亡风险和近10倍的总体死亡风险。高水平的PLR增加了近7倍的短期死亡风险和近6倍的长期死亡风险和总体死亡风险。均提示NLR和PLR是PE死亡率的有力指标。可能原理是高NLR值反映中性粒细胞的增加及淋巴细胞的相对减少。同时全身性炎症患者体内循环中血小板数量显著增加，淋巴细胞减少，从而导致PLR值相应升高。此外，中性粒细胞能产生氧自由基、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等多种炎症介质，大量的炎性介质造成组织损伤释放组织因子，导致血栓栓塞事件的发生[24]。近年肺栓塞严重程度指数做为预测急性PE患者临床预后的有效模型被广泛使用，然而，在这些评分系统中没有考虑WBC及其亚型[25]。我们的荟萃分析发现NLR和PLR是PE死亡率的有力标记物。也许有必要将NLR和PLR添加到sPESI评分中，以进行准确的风险分层。

此外，该分析也存在一定局限性。第一，该分析纳入文献为回顾性队列研究,这可能会削弱分析结果的可靠性；第二，收录文献数量较少。我们没有足够的文件进行子组分析。第三，许多因素和条件都会影响NLR和PLR的水平。近年来关于NLR和PLR在疾病中的研究呈上升趋势，NLR和PLR没有精确的分界值。因此，未来需要开展更多大样本、高质量的随机对照研究来进来一步验证其预测价值。