188Re-HEDP 治疗前列腺癌的研究进展

李干雄

（上海益泰医药科技有限公司 上海 200333）

前列腺癌的发病率呈上升趋势。2020 年世界癌症报告数据统计，前列腺癌位于男性恶性肿瘤发病率的第六位，病死率的第九位。我国前列腺癌发病率低于西方国家，但近10 年来也呈明显上升趋势。据世界卫生组织国际癌症研究机构预测，2020 年中国前列腺癌发病率约为15.6/10 万人，新发病例超11 万人，死亡人数超5 万人。其中2015 年中国前列腺癌的总体发病率为10.23/10 万人，病死率为4.36/10 万人，其中大部分患者将发展为去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），并有15%～30%的患者在诊断时出现骨转移。

前列腺癌骨转移引起的骨痛严重干扰前列腺癌患者的生活质量，需要有效的治疗。目前，外照射放疗适用于有明确的肿瘤局部骨转移病灶的患者，疼痛缓解率为70%～90%。扩大放疗部位可能对弥漫性骨转移患者有效，但通常伴有严重的副作用。全身放射性核素治疗是治疗广泛骨骼转移前列腺肿瘤患者的有价值和有效的治疗选择之一。本文将针对近年来放射性核素药物Re-HEDP 治疗前列腺癌骨转移患者的研究进展进行综述。

1.188Re-HEDP 的作用机制

Rhenium-188（[Re]）因其优良的物理特性成为一种有吸引力的治疗性放射性同位素。铼[Re]核素发射β 射线和γ 射线，物理半衰期为16.98 h，长短适中，有利于减少骨髓抑制等副反应，也使放射性污物处理简单，其β 射线，最大能量为2.12 MeV，平均能量为0.76 MeV，这样高能的β 射线在软组织的最大射程为10.4 mm，平均穿透深度为3.1 mm，适合内照射治疗；其γ 射线的能量为155 KeV，适合显像监测药物体内分布，也可以同时进行全身显像。Re-HEDP 是一种骨靶向治疗放射性药物，是金属放射性核素Re 与骨靶向剂羟乙基二膦酸（HEDP）的复合物，属于双膦酸盐类。Re-HEDP复合物在体外和体内显示出稳定性。研究证实Re-HEDP具有高骨亲和力和高骨损伤摄取。

2.188Re-HEDP 治疗前列腺癌骨转移的研究

Liepe 等人研究发现，27 例前列腺癌患者在接受Re-HEDP 3.3 GBq（90 mCi）治疗后，Karnofsky性能量表从治疗前的74%±7%增加到治疗12 周后的85%±9%（= 0.001）。此外，有76%的患者疼痛缓解，20%的患者治疗后无痛，疼痛评分在治疗后第3 ～8 周从4.4%±1.8% 降 至2.7%±2.0%（= 0.009）。Lange等研究总结在56 例前列腺癌患者中，单次注射Re-HEDP 后，总体疼痛反应率为68.7%，平均疼痛评分量表（VAS）评分相关且显著下降（＜0.05）。另外，血液学副作用轻微且短暂。

有研究发现，重复使用Re-HEDP 治疗前列腺癌患者的疗效要优于单次。Biersack 等发现，在64 例前列腺癌患者中，多次使用Re-HEDP 的前列腺癌患者其总生存期从4.50 个月显著延长至15.66 个月（＜0.01），而约90%的患者使用Re-HEDP 治疗后，骨痛得到了显著的缓解。Palmedo 等人研究比较了64 例前列腺癌患者在使用标准单次剂量和两次剂量给予3.3 GBqRe-HEDP 治疗后的差异。结果发现前列腺肿瘤进展和生存中位时间从单次给药的2.3 个月和7.0 个月显著延长至两次给药后的7.0 个月和12.7 个月，用药间隔分别为8 周（＜0.01），单次给药Re-HEDP 后疼痛缓解率为60%，两次给药Re-HEDP 后疼痛缓解率为90%（＜0.01）。此外，重复给药Re-HEDP 后前列腺特异性抗原（PSA）显著降低，单次给药Re-HEDP 后PSA无明显变化。

在全身放射性核素治疗中，骨髓抑制毒性，特别是血小板计数降低是主要的副作用。Liepe 等报道了使用Re-HEDP 治疗后的中度短暂性骨髓抑制毒性，血小板计数从基线值286±75×10/L 降至最大值218±83×10/L，最低点为使用Re-HEDP 治疗后第3 周，未发现局部或全身不耐受的证据，另有16%的患者在使用Re-HEDP 治疗后14 d 内出现疼痛加剧的骨闪烁效应。Palmedo 等研究显示，在三组前列腺癌患者接受Re-HEDP 治疗后，2.6 GBq 剂量组的给药后无明显骨髓抑制不良反应，而3.3 GBq 剂量组中有1 例患者出现可逆的1 级和2 级血小板计数降低，4.4 GBq 剂量组分别有1 例和2 例患者出现3 级和4 级血小板计数降低（基线血小板计数＜100×10/L）。其中64%的患者疼痛缓解，平均持续时间为7.5 周。疼痛缓解率似乎随着剂量的增加而增加，在4.4 GBq 剂量组中达到75%。

在联合化疗药物治疗前列腺癌的研究中，van Dodewaard de 等发现在12 例前列腺癌患者联合卡巴他赛25 mg/m和Re-HEDP 40 MBq/kg治疗前列腺癌患者，效果可行，患者耐受良好。Lam 等研究表明，12 例激素难治性前列腺癌患者接受Re-HEDP，剂量37 MBq/kg联合卡培他滨2 500 mg/m治疗后，安全有效，无毒性反应发生。在临床中，应用Re-HEDP 治疗肿瘤骨转移患者，包括前列腺癌骨转移患者的疗效，见表1。

表1 临床应用188Re-HEDP 治疗肿瘤（及前列腺癌）骨转移患者的疗效汇总

3.讨论

氯化镭-223（Ra223）通过Ⅲ期临床试验ALSYMPCA证实氯化镭-223（Ra223）可改善前列腺癌骨转移患者的生活质量，提高生存率，并已获批上市。作为同类的核素药物，Re-HEDP 具有类似的作用，它对骨转移病灶有靶向治疗作用，通过高能的β 射线内照射骨转移病灶，杀伤骨转移肿瘤组织，抑制肿瘤细胞对骨的损伤。Re-HEDP 总体作用是可缓解前列腺癌骨转移患者的骨痛，改善生活质量，并延长生存期，安全性好，副作用少且轻微。上海益泰医药科技有限公司的Re-HEDP Ⅱ期临床试验项目正在进行中，以验证Re-HEDP 的疗效。