口服阿司匹林对急诊脑出血手术后再出血的影响

王洪新,王 勇

(河南省人民医院 a.检验科；b.神经外科,郑州 450003)

随着饮食结构的变化和健康意识的提高，阿司匹林在心脑血管和血栓性疾病中应用越来越广泛。阿司匹林是环氧化酶-1抑制剂，通过阻断花生四烯酸(arachidonic acid,AA)生成血栓素A2,从而抑制血小板聚集。另外，还通过影响纤维蛋白形成，促纤溶活性等途径抑制血栓形成。由于服用阿司匹林的患者逐渐增加，神经外科也需要面对此类问题。在择期手术中，可通过停药1周来消除药物的影响。对需要行急诊手术的患者，治疗比较棘手，因为急诊手术，可能面临术中止血困难、术后再出血等，如果采取保守治疗，可能原有的血肿亦会造成高颅压，形成脑疝等。应用阿司匹林是神经外科术后再出血的主要危险因素[1]，但在临床工作中，发现并不是所有服用阿司匹林患者术中止血都非常困难和出现术后再出血。因此需要对每位患者的凝血功能进行精准分析。常规凝血(conventional coagulation assays,CCAs)检查和血栓弹力图(thromboelastography,TEG)检查都可用于凝血功能的检测，但在服用阿司匹林后，两项检查中各个参数对凝血功能的具体意义尚有争议。所以，本研究通过这两项检查了解术前服用阿司匹林患者的凝血功能，探讨其对术后再出血的预测作用及可能的原因。

1 资料与方法

1.1 资料 回顾性分析2016年3月—2021年5月河南省人民医院神经外科诊治62例脑出血患者的临床资料，其中男42例，女20例；年龄45～81(53±6.09)岁，入院前有服用阿司匹林史，剂量为75～300 mg·d-1；≤100 mg·d-1为小剂量，>100 mg·d-1为大剂量。纳入标准:①入院前有长期服用阿司匹林的病史(服药时间3个月以上)。②CT显示颅内出血。③血肿量>40 mL,中线移位超过1 cm，瞳孔散大，形成脑疝，需要急诊手术清除血肿者。排除标准：①有明确凝血功能障碍疾病者。②脑室出血或脑干出血。③呼吸循环衰竭。④术前服用氯吡格雷、华法林等其他抗血小板或抗凝药物。⑤行脑室外引流或血肿穿刺引流者。

1.2 方法

1.2.1 治疗及分组方法 术前停用阿司匹林，距离上一次服药时间<24 h。来院后立即行CCAs检查(包括血小板计数、凝血酶原时间、部分活化凝血活酶时间、国际标准化比值和纤维蛋白原水平等)，同时行TEG检查(包括反应时间、凝血块形成时间、α角、最大振幅、AA抑制率)。在常规术前准备的基础上，与血库联系血小板。如有血小板，则术中应用1个治疗量。手术方式为骨瓣开颅清除血肿。术后3 d根据是否需要二次手术分为再出血组(A组，n=19)和未出血组(B组,n=43)。

1.2.2 观察指标 观察2组常见的临床指标、CCAs检查、TEG、治疗前后的格拉斯哥评分(glasgow coma scale，GCS)、不同剂量阿司匹林在各组的比例。GCS通过睁眼反应、语言反应和肢体活动三个方面评估患者的昏迷程度[2]。

2 结果

2.1 2组患者临床资料和凝血指标比较 在62例患者中，再出血19例(30.6%)，又行二次手术。在TEG中，AA诱导的血小板抑制率(AA%)在A、B组之间差异有统计学意义(P<0.05),其余差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者的临床资料和凝血指标比较

2.2 2组患者治疗前后GCS评分比较 术前2组GCS评分差异无统计学意义(P>0.05)，术后差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后GCS评分比较

3 讨论

随着老龄化社会的来临，在心脑血管疾病的一级和二级预防药物中，越来越多的老年人服用抗血小板药物，尤其是阿司匹林。在对抗缺血性事件的同时，也面临着出血的风险。在需要择期手术的患者中，有充分的时间来停用阿司匹林。但在需要神经外科急诊手术的时候，除了需要详细询问患者是否服用阿司匹林及其他抗血小板药物，还要在术前准确判断患者的凝血功能，这对治疗方案的选择非常重要。手术治疗还是保守治疗需要通过个体化的凝血功能来准确判断。凝血功能障碍是患者死亡和预后不良的重要因素。在颅脑创伤的患者中，凝血功能障碍的病死率是功能正常者的9倍，而在不良预后方面，前者是后者的30倍[3]。

CCAs检查是最常用的凝血评估方法，包括血小板计数、凝血酶原时间、部分活化凝血活酶时间、国际标准化比值、纤维蛋白原水平等。检测凝血异常有助于预测创伤性颅脑损伤的预后[4]。CCAs检查仅能监测血液凝固的开始，不能提供关于血凝块形成的强度和完整性的信息。血小板计数能反映血小板的数量，但不能反映其功能。凝血酶原时间、部分活化凝血活酶时间和国际标准化比值常测定一些凝血因子的缺乏和监测华法林的药物疗效。它们可用于测量单个途径的紊乱，但不能评估多个途径之间复杂的相互作用。所以CCAs检查不能准确判断止血的全部环节。本研究结果显示，对于阿司匹林引起的凝血功能障碍，CCAs检查在A和B组之间无明显差异，说明其不是区别2组之间的敏感指标。

在血小板计数正常的情况下，临床上可发现明显的血小板功能障碍。可能与血小板活化聚集障碍有关，其包括三条途径：AA、二磷酸腺苷(ADP)和血小板活化因子(PAF)。阿司匹林影响AA途径。TEG是反映血液凝固动态变化的指标，可以监测凝血开始、血块形成及纤维蛋白溶解的过程，反映了血块形成速率、血块强度和血块稳定性，观察止血过程更完整、更详细和更快捷。另外，通过以AA为诱导剂，测定血小板抑制率还可检测血小板的功能。欧洲创伤后大出血和凝血病管理指南[5]建议：系统性多发性创伤和创伤性颅脑损伤患者应进行TEG检查，以评估凝血功能。CANNON等[6]认为颅内出血的预后和进展取决于入院时TEG确定的凝血功能障碍，而不是CCAs检查。TEG除了对常见的凝血功能障碍有检测作用，对阿司匹林引起的血小板功能障碍也有作用。原发性脑出血发病前定期服用阿司匹林是患者死亡的独立预测因素[7]。为了对血小板功能进行检测，SHAO等[8]对249名缺血性卒中患者进行研究，应用了三项血小板功能试验，包括透光率聚合酶试验、TEG、血小板功能分析仪,采用相关分析和kappa检验,发现这三种方法在评估阿司匹林功能方面均有效。而且透光率聚合酶试验和TEG具有良好的相关性和一致性。TEG中的AA抑制率高，则患者的血小板功能受到影响。通常以阿司匹林治疗后AA抑制率≥75%定义为血小板充分抑制。本研究结果发现，对口服阿司匹林的患者，虽然TEG中的R、K、α角、MA在2组之间差异无统计学意义，但AA抑制率2组之间差异有统计学意义；A组和B组的AA抑制率分别是(77.36±20.04)%和(26.08±15.59)%。A组的AA抑制率>75%，血小板被充分抑制，说明AA抑制率高的患者，术后再出血的概率增加。而且，通过比较2组之间的GCS评分，发现术前2组无明显差异，但术后2组之间有差异，说明再出血造成了病情的进一步恶化。

同样口服阿司匹林，出现AA抑制率差异，可能与阿司匹林抵抗有关。引起抵抗的具体原因包括：①糖尿病、肥胖、吸烟等因素。② 服用阿司匹林剂量的多少和长期服药导致患者的依从性下降。③药物之间的相互作用：质子泵抑制剂和非甾体类抗炎药物。④阿司匹林代谢的基因多态性：环氧化酶(COX-1和COX-2)和血小板糖蛋白(GPⅠa/Ⅱa、GPⅢa、GPⅥ)等的影响。为探讨本组AA抑制率差异的原因，本研究又选取了阿司匹林的剂量做了进一步的分析。A组患者服用大剂量阿司匹林的比率(84.2%)高于B组(39.5%)，2组间差异有统计学意义，说明2组服用阿司匹林的剂量有显著性差异。LEE等[9]对171例需要神经外科急诊手术的创伤性颅内出血患者，分为小剂量阿司匹林组(平均值为81 mg·d-1)和未接受阿司匹林组，发现2组之间住院时间、重症监护室住院时间和住院死亡率无差异，其认为服用小剂量阿司匹林的急诊手术治疗相对安全，可能与围术期不良预后无关。这与本研究的观点相似。但是其又指出，在小剂量阿司匹林组，46%的患者接受了围术期血小板的输入，而非阿司匹林组仅为8.3%[9]。所以，较高的血小板输入率，可能逆转了许多患者的抗血小板效果，减少了围术期出血。

发现服用阿司匹林形成的凝血功能障碍，其对血小板的抑制作用不能通过抗纤溶、维生素K、凝血酶原等常规途径拮抗。在需要急诊手术的患者，为增加手术安全性，改善血小板功能，通常会术中应用血小板。阿司匹林对环氧化酶的抑制作用是不可逆的，并可维持血小板的整个生命周期。人体血液循环每日代谢更新10%的血小板，阿司匹林对新形成和外源性输入的血小板不能发挥作用。如果输入20%的血小板就可明显改善血小板功能。目前，在临床上对此治疗方案有争议，甚至有相反的结论。理论上，阿司匹林减少了血小板的聚集，通过输入血小板可增加血小板的功能。HOLZMACHER等[10]观察了66名口服抗血小板药物的颅脑创伤患者，其中23名患者接受了血小板输注。发现输血小板的患者创伤评分和CT评分均有提高；而且血小板输入显著降低了阿司匹林造成的血小板抑制，AA抑制率下降，但对氯吡格雷相关抑制无显著影响。FURAY等[11]在严重颅脑创伤出现血小板功能障碍，通过血小板输入后，血块强度改善，TEG中表现为K值减少，α角和MA值增加，此研究认为，在患有严重颅脑创伤和血小板功能障碍的患者中，输入血小板可以纠正血小板抑制，并可能降低病死率。《神经外科围手术期出血防治专家共识(2018)》[12]也指出，服用阿司匹林在发生严重脑出血时，可输入单采血小板(成人剂量0.7×1011kg-1)。本院研究者在实践中也发现，输入血小板可减少术中出血。虽然本研究每例患者都申请了血小板，但是在用血紧张的情况下，62例患者仅3例应用了血小板。因数据少，未能进一步分层分析。但是也有对输入血小板持反对意见者。认为血小板输入可能会产生许多不良反应，如败血症、与输血相关的急性肺损伤、血型不合反应、心律失常、中风、死亡等。另外，有研究[10,13]发现，随着血小板输注，阿司匹林相关的血小板抑制作用显著降低，然而，血小板输入并不能改善患者的病死率。有研究[14]表明，对服用抗血小板药物的颅脑创伤患者输入血小板，其病死率反而增加，其认为无论对服用抗血小板药物的患者输入血小板后获得何种益处，都会被受损脑组织半暗区微血管的局部高凝状态所抵消，从而导致病死率增加。另外，还有学者研究了去氨加压素在此类患者中的应用，NAIDECH等[15]观察了14例口服阿司匹林或血小板功能障碍的急性脑出血患者，通过静脉应用去氨加压素(0.4 μg·kg-1)，发现患者耐受良好，血小板活性增加，同时血肿量未再继续增加，为临床提供了新的思路。

综上所述，在服用阿司匹林的脑出血患者，如需要急诊手术，可通过TEG检测凝血功能。在AA抑制率<75%的情况下，建议尽早积极手术，再出血风险小，预后良好。在AA抑制率≥75%的情况下，再出血的风险非常大，预后不良；为减少再出血，可输入血小板，但对患者的最终预后可能无改善。