肝硬化病人衰弱评估的研究进展

李莉莉，周子惠，何 娜，陈妙霞，郑子梅，谢日华

1.南方医科大学，广东 510630；2.中山大学附属第三医院；3.南方医科大学附属佛山妇幼保健院

肝硬化是一种慢性进行性肝损害，是全世界肝脏疾病相关死亡率的主要原因[1]。肝硬化病人常有营养不良、慢性蛋白质合成功能障碍、运动量减少和活动无耐力等，进而出现衰弱这一并发症[2-3]。衰弱是肝硬化病人较常见的肝外症状，发生率为18%～54%，增加病人入院、残疾及死亡的风险[4-5]。衰弱是动态变化的，早期识别衰弱病人，及时有效干预，可预防或缓解病人衰弱的发生[6]。本研究将聚焦于肝硬化病人衰弱的影响因素及评估方法，旨在引起临床工作者对肝硬化病人衰弱情况的重视，为临床提供参考依据。

1 肝硬化病人衰弱的概念

衰弱是多系统、多因素作用下的机体生理储备功能和抗应激能力减弱的临床综合征，这一定义起源于老年病学领域[7]。然而，一些慢性病也出现了衰弱这一症状，肝硬化病人衰弱主要集中在身体衰弱，表现为肌肉收缩能力的下降，出现机体功能下降和残疾[8]。

2 肝硬化病人衰弱的危害

衰弱导致肝硬化病人住院时间延长，增加病人照护负担、入院率、致残率和死亡率。衰弱会增加病人的非计划住院风险，一项国外调查发现，肝硬化病人衰弱时，43.4%的病人出院后90 d 内再入院，18.6%的病人出院后90 d 内死亡[9]。肝硬化病人衰弱时，病人计划外住院或在6 个月内死亡发生率远远大于没有发生衰弱的病人[6］，且残疾发生率高于非衰弱时[7]。当衰弱分数每增加1 个单位，肝硬化病人在等候肝移植期间死亡率增加45%[10]。衰弱导致移植后的住院总时间和重症监护室（ICU）住院日延长，严重影响病人生活质量，且增加医疗费用［10］。衰弱是动态变化的，随着病情的进展，衰弱程度不断加重，在疾病中后期尤为显著。随着时间的推移，大多数肝硬化病人的衰弱程度会加重[11]。衰弱是肝硬化病人死亡的独立危险因素，有学者认为，衰弱是肝硬化病人判断预后的标志之一，对肝衰竭代偿期病人衰弱的评估价值更高[12]。

3 肝硬化病人衰弱的影响因素

3.1 社会人口学因素 既往对衰弱的研究发现，年龄、性别、婚姻、文化水平、经济水平等是衰弱的影响因素[4]，其中年龄是最重要的影响因素。衰弱可发生在各个年龄段，且随着年龄增长不断增加[13]。肝硬化病人年龄每增加1 岁，衰弱指数增加0.5%[14]。亦有研究表明，肝硬化病人衰弱的症状主要由疾病本身引起的，与年龄无关[15]。肝硬化病人衰弱发生率男性较女性高，Fozouni 等[16]对291 例肝硬化病人进行为期3 个月追踪调查发现，衰弱病人数增加了近2 倍，其中男性发生率较女性高出14%。离异/丧偶者、独居病人由于社会支持减弱，衰弱发生率更高[17-18]。

3.2 生理健康状况

3.2.1 多病共存 疾病的严重程度增加和多种合并症的出现加速了肝硬化病人衰弱的形成与发展[19]。一项Meta 分析显示，存在两种疾病或以上的病人衰弱发生率更高，为63%～72%；用药种类＞4 种的衰弱病人占 比 高 达63.14%[20]。Lai 等［21］发 现，当 肝 移 植 受 者 合并肝性脑病、糖尿病时，更容易发生衰弱。可见，多病共存既是衰弱发生的诱因，也是衰弱加重的重要因素。

3.2.2 营养状况 肝脏是人体物质代谢主要脏器之一，50%～90%终末期肝病病人存在营养不良[22]。营养状况是衰弱的一个重要调控因素，营养不良会导致肌肉和脂肪量减少、促炎细胞因子增加甚至出现厌食，进而诱发肌少症，加重衰弱，两者互为因果关系。营养不良和有营养不良的风险会使肝硬化病人衰弱的风险增加达4 倍[23]。研究发现维生素D 水平与病人衰弱风险显著相关，当维生素D 水平低时其衰弱发生率为31.9%[24]。这可能是因为肝细胞受损导致25-羟维生素D 生成减少，直接影响肌肉水平[25]。

3.2.3 活动能力 活动能力与衰弱密切相关，社会活动每减少1 分，衰弱发生的风险增高1.775 倍[4]。肝硬化病人常因乏力、腹胀等因素影响机体活动，伴有腹腔积液的病人活动能力更差。肌肉质量和数量下降是影响机体活动的主要原因，也有研究认为肌少症是衰弱发生的过渡阶段。资料显示，肝硬化衰弱的病人中肌少症发生率占67%[14]。

3.2.4 炎症因子与代谢水平 肝硬化病人机体抵抗力下降，易发生感染，C 反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎性因子增加。这些炎性因子促进肌肉分解与代谢，与衰弱密切相关[26]。有研究显示，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）越高，病人的衰弱程度越高[23]。此外，睾酮水平也是衰弱发生的独立影响因素，与衰弱患病率呈负相关[27]。90%肝硬化病人睾酮水平低，并随着疾病进展而下降，在肝硬化男性病人中尤为显著。而肠道菌群失衡、血氨升高可影响骨骼肌蛋白质合成，引起骨骼肌萎缩与功能损伤，加速衰弱的发生与发展[28]。

3.3 心理健康状况 乙型肝炎肝硬化抑郁与衰弱互为影响。抑郁会使机体C 反应蛋白和白细胞介素水平升高，进而导致肌肉质量、力量下降及功能受损，引起握力下降、步速减慢[29]。肝硬化病人抑郁发生较高，研究显示47%住院肝硬化病人发生抑郁[30-31]。有研究对500 例终末期肝病病人研究显示，衰弱与抑郁具有很强的相关性[15]。衰弱亦可能是抑郁的起因、结局或合并症，其相互影响的机制尚未明确，可能与二者有相同的病理生理学基础有关[29]。

肝硬化病人衰弱受多种因素影响，且某些因素之间交互影响，独立和关键影响因素不明确。因此，早期识别肝硬化衰弱病人，寻找到引发衰弱的关键可干预因素，进行针对性的干预，对于延缓甚至逆转衰弱的进程、减少或避免不良健康结局意义重大。

4 肝硬化病人衰弱的评估

目前，识别肝硬化衰弱病人的评估方法较多，由于衰弱的病理生理学机制、临床表现等尚不清楚，缺失“金标准”[32]，国内尚未检索到肝硬化衰弱的相关指南。美国肝病研究学会(AASLD)关于肝硬化病人衰弱的专家共识建议：对于代偿性肝硬化病人，衰弱评估每年1 次，而失代偿性肝硬化病人可能需要更频繁的评估，建议3～6 个月1 次[28]。国内外对于肝硬化病人衰弱评估常用的工具有：衰弱表型（Fried Frailty Phenotype，FFP）、临床衰弱评分（Clinical Frailty Scale，CFS）、衰弱指数（Frailty Index，FI）和肝脏衰弱指数（Liver Frailty Index，LFI）等[21,33]，详见表1。

表1 衰弱的评估工具

（续表）

4.1 FFP Fried 团队对美国心血管健康研究所数据进行回顾研究，率先提出衰弱与疲乏、活动量、体重、步速和握力5 个方面相关[32]，并根据5 项指标编制衰弱表型量表为病人进行衰弱评估，其中疲乏和活动量下降为主观感受，体重、步速和握力通过量化指标进行评定。衰弱表型是最原始的衰弱评估工具，在老年学的研究和使用最为主要和深入。国外学者运用衰弱表型对门诊终末期肝病病人进行评估，发现衰弱与终末期肝病病人死亡率独立相关[33]。

4.2 CFS CFS 是Rockwood 等于2005 年在加拿大进行健康与老年调查中开发，该量表主要是由临床医生在老年综合评估的基础上，根据自理能力和疾病程度将衰弱分为9 个等级[4]。CFS 具有方便、快捷等特点，十分适用于门诊快速评估，但要依赖医生的判断，是医生对病人较长时间纵向观察和多次印象的综合，因而需要较强的专科能力。Tandon 等[4]使用CFS 对300 例肝硬化门诊病人进行追踪评估，发现病人住院率和死亡率与其衰弱严重程度呈正相关。

4.3 FI 衰弱指数评估是基于健康缺陷理论上发展而来的，也称缺陷积累的评估方法，是对个体在某一个时点潜在的不健康的评估方法。衰弱指数综合考虑疾病、生理、心理和社会等因素对机体的影响，能较好地预测不同人群的衰弱程度。Arndld 等[34]利用加拿大国家人口健康调查数据库分析研究开发，将多个健康缺陷条目拟合成连续性变量全面评估机体一般健康状态，评估内容维度广。卡罗莱纳衰弱指数量表是基于老年癌症人群建立的。我国学者王莹采用卡罗莱纳衰弱指数量表对152 例肝硬化病人进行衰弱评估，发现处于衰弱期和衰弱前期的肝硬化病人各占25% 和15%[14]。

4.4 LFI Lai 等[21]为了客观地衡量终末期肝病身体的衰弱情况，针对性开发了肝脏衰弱指数。握力、定时站立和平衡3 个测试，分别标志病人营养的状况、下肢力量和运动神经功能，能更客观地评估肝硬化病人衰弱状况，是肝移植病人评估的有力参考工具之一，其适用范围和可重复性具有良好信效度[21]。

衰弱评估工具种类繁多，不同的评估工具其适应性和预测性存有差异。也有国外学者采用卡氏体力状况（Karnofsky Performance Status，KPS）判断病人的体力状况，评估肝移植受者的躯体功能状况和不良结局，研究发现KPS 测量的功能状态与肝移植病人的再入院率及病死率密切相关[35]。日常生活活动能力（Activities of Daily Living，ADL）能对老年人是否出现衰弱症状进行早期筛查，在老年病人中应用较广。Tapper 等[36]研究证明ADL 能较好地预测肝硬化病人住院90 d 的病死率，但不能预测出院后30 d 的再入院率。此外，马颖丽等[37]采用衰弱表型作为参考标准，通过受试者工作特征（ROC）曲线分析肝硬化病人衰弱状态的握力最佳截断值，发现当男性病人握力≤18.95 kg、女性病人握力≤15.03 kg 时表明病人处于衰弱状态。提出握力测试也可作为住院肝硬化病人衰弱的快速筛查工具之一，但是由于该研究对象局限于单中心且样本偏少，有待进一步验证。然而，国内开展肝硬化病人衰弱的评估不多，适合本国肝硬化病人衰弱的评估工具以及其阳性判断的标准需要进一步探索。

5 展望

5.1 重视肝硬化病人衰弱评估 研究证明，对衰弱病人进行营养支持、运动干预和心理指导等综合性干预可逆转衰弱[33]，且轻中度衰弱者较重度衰弱病人干预效果佳。这提示早期识别病人衰弱可为疾病治疗和护理提供依据，实施针对性的干预可逆转病人衰弱，且越早干预，效果越佳。目前，肝硬化病人衰弱评估主要应用于肝移植病人的筛选及术后机体恢复状况评估，肝硬化作为慢性反复性疾病，我国肝硬化病人住院率及再入院率高，将衰弱评估列入肝硬化病人常规评估当中可促进完善肝病病人机体功能评估。在多种因素的影响下，肝硬化病人衰弱现状、不同疾病时期衰弱变化规律发展趋势值得重视和探讨。因此，肝硬化衰弱纵向评估也是尤为重要，包括评估自然进展以及加速下降的预测因子，其中治疗方法(如抗病毒药物、戒酒、腹水管理、肝移植等)等对衰弱的影响要进一步探究。

5.2 构建专科化的衰弱评估工具 肝硬化病人衰弱受多因素影响，独立和关键影响因素不明确，且已有的衰弱评估工具众多，最适用于肝硬化的评估工具并未统一，影响衰弱评估的标准化，对于肝硬化病人衰弱高风险人群尚无法早期识别，导致干预缺乏针对性，干预效果无法保证。因此，构建适合我国肝硬化病人的衰弱评估工具是非常必要的。

6 小结

肝硬化病人衰弱这一肝外并发症发生率高，导致病人失能、住院和死亡的风险增加。然而衰弱是动态发展的，在生理、心理和社会等多种因素的影响下不断地发生变化，这些因素之间可能交互影响。目前国内相关研究刚刚起步，国外的研究不一定能够代表国内的情况。因此，需要进一步探索合适的衰弱评估工具，精准识别衰弱高风险人群，寻找关键的影响因素，进而为改善肝硬化病人衰弱提供干预依据，探索更合适的管理模式。