儿童青少年精神分裂症患者联合用药合理性及其影响因素

赵永华 刘 音 陈长浩

精神分裂症是临床常见的精神疾病，多起病于青少年，以感知、思维、情感、行为等障碍和精神活动的不协调为主要临床表现[1-3]。目前，药物治疗仍是精神分裂症治疗的首选，并以精神分裂症防治指南为指导，建议优先采用一种抗精神药物单一治疗，但在临床实际应用过程中，多数临床医生考虑到治疗疗效及疗程问题，多采用多种抗精神药物联合应用治疗[4-5]。然而证据显示，联合用药虽可以取得更快的治疗效果[6]，但可能增加患者不良反应的风险，并不推荐用于精神科的常规治疗。另外，部分联合用药使用时机不恰当，会降低疗效，增加药物不良反应[7]。目前，国内对联合用药的机制及其合理性的研究较少，且结果并不统一。基于此，本研究通过调查儿童青少年精神分裂症患者联合用药情况及联合用药合理性，并探讨联合用药及联合用药合理的影响因素，为临床合理用药及医疗质量的提升提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年5月至2019年5月宿州市第二人民医院收治的120例精神分裂症儿童青少年患者的临床资料，按照是否联合用药分为单一用药组(n=64)与联合用药组(n=56)。单一用药组男性34例，女性30例；年龄11～18岁，平均(13.47±2.26)岁；病程22～34月，平均(28.55±4.37)月。联合用药组男性36例，女性20例；年龄11～18岁，平均(13.58±2.70)岁；病程36～53月，平均(44.90±7.58)月。纳入标准：①符合《国际疾病分类手册(第十版)ICD-10精神与行为障碍分类》中关于精神分裂症的诊断标准；②年龄≤18岁；排除标准：①合并恶性肿瘤、感染、严重心脑血管疾病、肝肾功能不全等；②临床资料不完整；③近3个月使用共电休克疗法、抗精神病药物；④对抗精神病药物过敏者。本研究经过我院医学伦理委员会的审批(伦理审批文件号:SZEYLL202106)。

1.2 方法

1.2.1 调查方法 在患者就诊或入院时收集患者基本资料(年龄、性别、病程、文化程度)；查询住院病例对患者的用药情况、不良反应发生率(头晕、乏力、心跳过速、便秘、流涎、血糖增高、体质量增加)进行统计分析。不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。

1.2.2 评判方法 从治疗疗效、适应症及不良反应(安全性)发生情况对联合用药合理性进行判定。以《精神分裂症防治指南》[8]中治疗的证据分级标准与推荐分级标准为依据，将推荐分级标准中A级(1级证据+临床支持，疗效与安全性评价的平衡)、B级(3级或以上的证据+临床支持，疗效和安全性评价平衡)定义为合理联用，C级(4级或以上证据+临床支持，疗效和安全性评价不平衡)定义为不合理联用，D级(1级或2级证据但缺乏疗效)定义为风险联用。

2 结果

2.1 联合用药合理性结果 120例患者中，64例(53.33%)患者为单一用药，56例(46.67%)患者为联合用药。56例联合用药患者中，39例(69.64%)患者为二联用药，17例(30.36%)患者为三联及以上联合用药；8例(14.29%)患者为合理联用，27例(48.21%)患者为不合理联用，21例(37.50%)患者为风险联用。

2.2 两组患者不良反应的比较 单一用药组共发生不良反应15例(23.44%)，包括头晕2例、乏力2例、心跳过速2例、便秘2例、流涎2例、血糖增高2例、体质量增加3例；联合用药组共发生不良反应28例(50.00%)，包括头晕3例、乏力3例、心跳过速3例、便秘4例、流涎4例、血糖增高3例、体质量增加4例；联合用药组的不良反应发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=12.472，P<0.001)。

2.3 主治医生选用联合用药影响因素的单因素分析 单一用药组与联合用药组的始发年龄、总病程、住院次数、住院天数比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)。单一用药组与联合用药组的其他因素比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.4 主治医生选用联合用药影响因素的多因素分析 以始发年龄、总病程、住院次数、住院天数为自变量，以联合用药为因变量，赋值见表2。进行多因素logistic回归分析，结果显示：始发年龄(OR=0.482，95%CI:0.311～0.896)、住院次数(OR=1.295，95%CI:1.085～1.583)、住院天数(OR=1.137，95%CI:1.022～1.279)是联合用药的影响因素(P<0.05)。见表3。

表2 赋值表

表3 主治医生选用联合用药影响因素的多因素分析

2.5 不合理联用影响因素的多因素分析 56例联合用药患者中，8例患者为合理联用为合理组，27例患者为不合理联用为不合理组，21例患者为风险联用为风险组。单因素分析显示合理组始发年龄大于不合理组，住院天数及住院次数合理组均低于不合理组(P<0.05)，多因素分析显示始发年龄(OR=0.031)、住院次数(OR=1.597)、住院天数(OR=1.867)是不合理联用的影响因素(P<0.05)。见表4。

表4 不合理联用影响因素分析

2.6 风险联用影响因素的多因素分析 单因素分析显示合理组苯二氮卓类药物应用低于风险组，始发年龄大于风险组，住院天数及住院次数合理组均低于风险组(P<0.05)，多因素分析显示始发年龄(OR=0.046)、住院次数(OR=1.294)、住院天数(OR=1.217)、苯二氮卓类药物(OR=1.123)是风险联用的影响因素(P<0.05)。见表5。

表5 风险联用影响因素分析

3 讨论

以抗精神分裂防治指南为指导原则，建议优先采用单一用药，避免采用联合用药，只有在采用单一用药治疗无效，且明确采用联合用药有较好预后时，才可慎重使用联合用药，但近年来临床上采取联合用药的上升趋势越发明显，本研究选取的120例青少年精神分裂患者中，联合用药使用率为46.67%，表明治疗青少年精神分裂时采用联合用药的比例比较高，需要进行合理性及影响因素分析。

既往研究[9]指出，苯二氮卓类药物使用是联合用药的影响因素，但本研究未得出相似结论，本研究结果显示两组患者苯二氮卓类药物使用无显著差异，可能的原因为纳入的样本量较小，还可能与《临床合理用药》等相关用药原则的出台及考虑到苯二氮卓类药物久服后依赖性和成瘾性的影响，临床苯二氮卓类药物使用相应减少有关。

本研究结果提示，住院时间长是联合用药的影响因素，陈健等[10]学者也指出住院时间越长精神分裂症患者接受联合用药风险越高。这与精神分裂患者住院治疗的药物治疗原则有关，精神分裂症急性期不同临床症状群为主的患者的药物及躯体治疗程序存在差异，但均分为2～3个步骤，首先选用典型或非典型抗精神病药治疗7～10 d，若第一步治疗无效后，考虑采用抗精神病药联合治疗或增效治疗如一种非典型药物合并一种典型药物或另一种非典型药物进行治疗，如第二步治疗无效，则需考虑是否联合电抽搐等治疗[11-12]。因此，在治疗过程中患者住院时间越长，表明患者对单一抗精神病药物反应性越低，联合用药风险越高。

本研究结果提示，患者始发年龄越小，住院次数越多，患者联合用药风险越高。这与王倩等[13]的研究一致。分析认为：虽关于精神分裂症起病因素尚未完全阐明，但最新研究[14-16]认为该病是脑功能失调的一种神经发育性障碍，大脑神经发育障碍导致脑内存在微小的病理变化是发病的基础，精神病性症状性是发育早期病变直到发育晚期无法代偿时才表现出。因此，患者精神分裂症症状出现越早，患者神经发育性障碍越明显，脑功能失调越严重，治疗后复发率更高，治疗药物选择较迟发性或首发患者更复杂。在本研究的分析中亦考虑了患者年龄与其起病年龄的相关性，故将就诊时间与起病时间做差后产生变量病程放入模型中。多因素分析结果显示，病程长短与联合治疗无关。因此，患者起病年龄与联合用药的关系尚需进一步研究。

本研究中还分析了不合理联用、风险联用的影响因素，结果显示，不合理联用、风险联用影响因子为始发年龄、住院次数、住院天数，在风险联用影响因子中还包括苯二氮卓类药物应用。关于不合理联用、风险联用影响因子在苯二氮卓类药物应用中的差异，笔者认为：苯二氮卓类药物主要用作心理治疗(抗焦虑)，但长期使用可引起躯体和心理依赖以及严重的戒断症状，增加患者自杀风险，导致患者原有症状再现、原有症状反跳、假性撤药症状以及真性撤药症状出现，增加患者改良电抽搐疗法、重复经颅磁刺激疗法等风险联用的机率[17-20]。

综上所述，儿童青少年精神分裂症患者联合用药在临床比较常见，始发年龄、住院次数、住院天数对联合用药有明显的影响。应尽早建立系统的用药标准，规范治疗，提高诊疗水平。本研究亦存在局限性。本研究为横断面调查，仅仅2017年5月～2019年5月间收治的120例首次入住本院的儿童青少年精神分裂症患者的联合用药合理性进行了回顾性调查，未对患者进行长期追踪随访，同时，纳入的样本量较小，故无法据此进行因果推断。