系统性红斑狼疮合并膝足关节骨梗死患者临床特征分析

赵小娟 汪国生

系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE) 是一种慢性自身免疫性疾病，可产生多种抗体，与抗原结合形成抗原抗体复合物，造成器官损害。骨梗死也称缺血性骨坏死，是多种原因导致骨组织破坏的结果，表现为骨关节疼痛、骨骼破坏和功能丧失[1]。骨梗死是SLE患者常见并发症，发病率为10%～15%，梗死可发生于多个部位，其中90%的患者表现为股骨头坏死[1-2]。膝足关节骨梗死临床报道较少，是SLE患者致残的重要因素，严重影响患者生活质量。为提高对SLE合并膝足关节骨梗死的认识，本文回顾性总结了中国科技大学附属第一医院近6年22例系统性红斑狼疮合并膝足关节骨梗死患者的临床资料，以提高对此病的认识，并进行早期预防。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年6月至2021年6月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)风湿免疫科收治的22例SLE合并膝足关节骨梗死患者临床资料，包括病程、临床表现、实验室检查结果及激素用药情况。纳入标准：所有患者均符合美国风湿病学会1997年推荐的SLE分类标准[3]，明确诊断为 SLE；膝关足关节骨梗死诊断需结合患者膝足关节疼痛临床表现，且经核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)[4]证实为骨梗死。排除标准：感染性关节炎、外伤、骨折、酒精性骨坏死、放疗等因素所致骨坏死者。22例SLE合并膝足关节骨梗死患者中，女性17例，男性5例；骨梗死诊断年龄为19～63岁，平均(35.5±13.8)岁；病程时间0.5个月～18年，平均(6.3±4.9)年。

1.2 方法 对22例SLE合并骨梗死患者的一般资料(性别、年龄、病程等)、临床表现(肾损害、关节症状、皮疹、血液系统损害、发热、多浆膜腔积液、雷诺现象等)、实验室指标(血常规、血脂、尿蛋白、血沉、C反应蛋白，D-二聚体、自身抗体、补体，淋巴细胞亚群等)及骨梗死的影像学特点、用药情况(激素及免疫抑制剂及生物制剂及抗凝药)、药物治疗后骨梗死的改善情况等进行回顾性分析。根据梗死部位多少，将22例患者分为14例多灶性(≥3个)骨梗死组，8例为少部位骨梗死组，比较两组患者的一般情况(性别、年龄、病程)、治疗用药情况(激素用量、时间等)、系统损害(内脏损害、皮肤、关节及血液系统损害的比例)、实验室检查结果等差异。

2 结果

2.1 临床特征与合并症 22例患者中，膝关节压痛17例，踝关节压痛2例，足关节压痛1例，2例出现下肢疼痛；疼痛以活动后加重、休息后缓解。22例患者确诊时均有明确的系统损害(每例患者≥1种)，其中14例(63%)出现狼疮肾炎，7例(31%)心脏受累，4例(18%)出现胸腔积液，11例(50%)血液系统受累，1例(4%)出现狼疮脑病，13例(59%)出现关节疼痛，16例(72%)皮肤血管受累，2例(9%)出现肌病。SLE起病时狼疮疾病活动度评分(systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI)为(11.13±4.18)分。8例患者在确诊骨梗死前合并高血压病，1例合并甲亢，1例合并甲减，1例合并肾静脉血栓，1例合并下肢静脉血栓，1例合并肺栓塞。

2.2 实验室检查结果 22例患者确诊骨梗死时，有11例血红蛋白减低，6例血小板减低，4例白细胞减低，3例尿蛋白阳性，2例肌酐升高，7例补体C3减低，6例IgG升高，2例患者总胆固醇升高，3例三酰甘油升高，7例极低密度脂蛋白升高，5例血钙降低。6例抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody，ACA)阳性。22例患者抗核抗体均阳性。其中抗RNP抗体阳性14例(63%),抗SSA抗体阳性14例(63%)，抗SSB抗体阳性4例(18%)，抗核糖体P蛋白抗体阳性6例(27%)，抗SM抗体阳性3例(13%)，抗ds-DNA抗体阳性7例(31%)，抗着丝点抗体2例(9%)，抗组蛋白抗体6例 (27%)。

2.3 多灶性与少灶性骨梗死患者的比较 本组22例患者中，14例为多灶性(≥3个)骨梗死，8例为少部位骨梗死。多灶性骨梗死与少灶性骨梗死相比，发病年龄更早(P<0.05)，CRP水平更高(P<0.05)，淋巴细胞水平更低(P<0.05)。见表1。

表1 多灶性骨梗死与少灶性骨梗死组临床资料比较

续表1

2.4 药物与治疗情况 22例患者均有糖皮质激素使用史，激素用药时间0.5个月～20 年，平均(7.3±5.4)年；激素最大用量(折合成甲强龙)为40～1 000 mg，平均80(40,382)mg，出现骨梗死时激素的用量为5～30 mg，平均(10.6±5.8)mg。19例有免疫抑制剂使用史。在出现骨梗死前，5例均长期服用阿司匹林，1例长期服用华法林。

22例患者中，2例患者在确诊骨梗死的前3个月即出现关节疼痛， MRI均提示滑膜炎，予以抗凝扩管治疗，3个月后复查MRI提示骨梗死。所有22例患者确诊骨梗死后，病情稳定者激素渐减至小剂量维持，同时给予抗凝扩管、补充钙剂治疗，患者关节疼痛均明显改善。但其中4例患者在发现骨梗死1年后再次复查MRI，2例患者的梗死面积无变化，2例患者的骨梗死面积扩大。

3 讨论

SLE是一种慢性自身免疫性疾病，最严重的肌肉骨骼并发症之一是非创伤性骨梗死[5]。骨梗死常发展为关节破坏和肢体残疾，股骨头是狼疮骨坏死中最常累及的关节，膝足关节梗死较少见，常为个案报道，且症状隐匿，易漏诊、误治。一旦病情发展到晚期并发生破坏，需要进行手术干预，包括骨移植或髋关节置换。

骨梗死确切致病机制尚未明确。Gladman等[6]通过对1 729例的SLE患者研究发现13.5%患者出现骨梗死，髋关节和膝关节为最常受累部位，47%的患者有多个部位受累，糖皮质激素是导致骨坏死的主要因素。日本一项研究[4]显示，通过MRI评估糖皮质激素对SLE患者髋臼软骨和股骨头软骨影响，发现使用糖皮质激素的狼疮患者，髋臼软骨和股骨头软骨T2值均高于健康志愿者。Calvo-Alén等[7]通过对照研究发现，SLE患者糖皮质激素的最高日剂量及细胞毒性药物的使用与骨坏死的发生相关。Nevskaya等[8]通过meta分析发现高剂量皮质类固醇的使用、最大和累积剂量、激素冲击治疗和糖皮质激素的副作用均与骨坏死的发生相关，平均每日剂量和糖皮质激素的使用时间对骨坏死的发生没有影响。杨彩霞[9]报道了6 例狼疮合并膝骨梗死患者均为女性，其中5例患者曾使用激素冲击治疗。本研究中，21例患者均使用了激素，这可能与激素引起的细胞凋亡、脂质代谢紊乱、骨质疏松、凝血功能异常等密切相关。

本研究中，1例患者在中等剂量激素使用14天后就出现了膝关节骨梗死，说明SLE患者合并骨梗死除与激素应用有关外，也与原发病相关。Nevskaya等[8]通过meta分析发现提示狼疮的活动指标，雷诺现象、关节炎、环磷酰胺均与骨坏死的发生相关。自身抗体和其他免疫学标志物不会诱发骨坏死，但抗磷脂抗体会使风险增加一倍。Li等[11]同样发现骨坏死易发生在疾病活动度高，多脏器受累，及频繁使用免疫抑制剂的狼疮患者中。Cecchi[12]报道了1例 37 岁的 SLE 合并抗磷脂抗体综合征的患者，在深静脉血栓形成后开始使用维生素K拮抗剂， 2年后患者出现股骨和肩部多灶性骨坏死。该患者接受了双侧髋关节置换术及适当的抗凝治疗后，在股骨远端骨骺和胫骨近端骨骺再次出现多灶性骨梗死，考虑骨梗死与抗磷脂抗有关。本研究发现22例骨梗死患者在确诊狼时疾病均处于活动状态，均有多系统累及，多数患者有免疫抑制剂使用史，部分患者抗心磷脂抗体阳性。SLE患者体内将有多种抗体共存在，导致血管壁损伤,促进血栓形成，导致骨梗死发生。

本研究对比发现少灶性骨梗死激素使用时间稍长，激素最高日剂量、及激素冲击比例大于多灶性骨梗死，但差异不显著。张嵩等[10]研究亦发现狼疮患者合并单纯膝关节梗死组激素冲击治疗的比例明显高于膝关节骨梗死合并股骨头坏死组。Migliaresi等[13]对69名狼疮合并骨坏死患者的研究发现，对于SLE患者来说，持续大剂量类固醇是骨坏死的危险因素,相反大剂量激素冲击治疗会降低骨坏死的风险。这可能与大剂量激素可迅速抑制狼疮患者体内炎症细胞释放炎症因子，及降低自身抗体的活性有关。

本研究还发现多灶性骨梗死，多为重症狼疮，有多系统受累，疾病多处于中重度活动状态。田娟等[14]同样也发现多灶性骨梗死患者起病更重，重症系统损害更多，ACA 阳性比例更高，与本研究结果相同，但其发现多灶性骨梗死激素最高日剂量更大，激素冲击治疗比例更高，激素累积剂量大，与本研究结果不尽相同，有待进一步研究。本研究还发现多灶性骨梗死的年龄较小，这预示着年轻患者易出现多灶性骨梗死。确诊骨梗死时多灶性骨梗死组的血沉及CRP水平高于少灶性骨梗死组，这可能与多灶性骨梗死组跟死部位较多，体内炎症较重有关。同时多灶性骨梗死组的淋巴细胞水平明显低于少灶性骨梗死组，提示淋巴细胞可能对于骨坏死有保护作用，但尚需进一步研究。本研究还发现22例患者中，6例患者出现骨梗死前已长期服用阿司匹林及华法凝治疗，但仍出现骨梗死。2例出现骨梗死的患者服用阿司匹林后1年复查磁共振,骨梗死的面积仍在增加，所以服用抗凝药并不能阻止骨梗死的发生及控制骨梗死的进展。

综上所述，SLE合并骨梗死是多因素作用的结果，易发生在长期使用大剂量激素，有多脏器受累，狼疮疾病指数高的，抗磷脂抗体阳性的狼疮患者中。其中脏器受累越多，疾病指数越高，越易出现多部位的梗死。狼疮患者一旦出现关节疼痛，需警惕骨梗死发生，及时完善磁共振检查。临床早发现、早诊断、尽早干预，可提高疾病预后。