沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭患者的疗效及对心功能的影响

王可为 马文凯

慢性心力衰竭是指由心脏发生各种原因导致心肌收缩力和/或舒张功能下降，造成心脏功能性或结构性异常的综合征[1-2]。有研究[3-5]发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)及交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)长期过度激活，加剧心功能及心室重构。临床治疗主要以抑制神经体液过度激活，减轻心功能恶化，逆转心室重塑为主。沙库巴曲缬沙坦为首个脑啡肽酶及血管紧张素Ⅱ受体双重抑制剂(dual inhibitor of angiotensin Ⅱ receptor，ARNI)类药物，由脑啡肽酶抑制剂前体及血管紧张素Ⅱ受体缬沙坦组成，可强化心脏保护作用，并抑制RAAS系统过度激活[6-7]。同时，氧自由基在心功能不全发生及进展中具有重要作用，当心力衰竭发生时，氧自由基生成大于清除，直接作用于心肌细胞导致心脏兴奋—收缩偶联破坏，参与了心力衰竭形成和发展的全过程。沙库巴曲缬沙坦于2018年列为临床心力衰竭治疗I类药物，可明显减少慢性心力衰竭患者病死率，但国内在沙库巴曲缬沙坦用于慢性心力衰竭治疗方面临床报道较少。鉴于此，本研究选取我院收治的慢性心力衰竭患者作为研究对象，探讨沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月至2020年10月洛阳市第一人民医院收治的慢性心衰患者196例作为研究对象。所有患者按照随机数字表法分为研究组与对照组，各98例。纳入标准：①符合欧洲心脏病协会心力衰竭指南(2016)[8]中，关于射血分数下降的慢性心力衰竭诊断标准，心功能NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级，心脏彩超提示左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%；②所有患者均自愿接受治疗并签署知情同意书；③年龄≥18岁；④无血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂服用史。排除标准：①低血压〔 收 缩 压 <90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)〕、血流动力学不稳定的患者；②过敏体质及对研究药物具有过敏史,以及合并肾肝等脏器器质性病变；③合并全身性感染性病变、急性心力衰竭；④合并严重血液系统、免疫系统病变；⑤纳入研究前1个月内发生脑血管意外、急性心肌梗死，或是心脏搭桥手术及PCI等治疗者；⑥无法坚持完成研究者。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。见表1。本研究经我院伦理委员会审批通过(伦理批号：2017AE0201)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 入院后所有患者均给予包括醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、洋地黄类药物、利尿剂、硝酸酯类药物等抗心衰治疗方案。对照组在抗心衰基础上给予缬沙坦(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20051350)，口服80 mg/d，1次/天。研究组在此治疗上加用沙库巴曲缬沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG，批准文号H20170362)，口服剂量为50 mg/d，2次/天。两组患者均接治疗8周。

1.3 随访及观察指标 ①比较两组患者治疗后临床治疗有效率、再次住院率。显效：临床症状消失，心功能恢复正常或改善≥2级；有效：临床症状缓解，心功能改善1级为有效；无效：未至上述标准。(显效+有效)/总例数×100%=总有效率[9]；②比较两组患者治疗前后心功能。采用美国GE LOGIQE9超声设备，探头频率设置为2.5～5.0 MHz，取平卧位或左侧卧位连续监测患者3个心动周期心尖两腔、四腔切面动态图像并同步采集心电图，测量患者LVEF、心脏指数(cardiac index，CI)、左室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)等心功能指标;③比较两组患者治疗前后6 min步行距离(6 MWT)、B型钠尿肽前体(pro-BNP)水平。清晨空腹抽取5 mL血液，3 500 r/min、离心10 min，采用电化学法对NT-proBNP的水平进行检测；④比较两组患者治疗前后的氧自由基指标水平。检测血清丙二醛(serum malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、脂质过氧化物(lipid peroxide，LPO)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、人晚期氧化蛋白(human advanced oxidation protein，AOPP)水平。试剂盒购自南京建成生物制品公司；⑤比较两组患者治疗前后生存质量情况。采用美国堪萨斯城心肌病患者生存质量量表(Kansas City Cardiomyopathy quality of life scale，KCCQ)对心衰患者易损期生活质量进行评估，包括躯体受限、症状、自我认知、社会功能及生活质量5个维度，23个问题，满分为100分，分值越高生活质量越好[10]；比较两组患者治疗后不良反应(恶心呕吐、头晕、低血压及皮疹)。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗有效率及再次住院率 研究组治疗有效率高于对照组，再次住院率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗的有效率、再次住院率比较

2.2 两组患者治疗前后心功能比较 治疗前两组患者LVEF、CI、LVESD、LVEDD差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后两组LVEF、CI较治疗前增高，LVESD、LVEDD较治疗时减小(P<0.05)，且研究组治疗前后LVEF、CI、LVESD、LVEDD差值高于对照组对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后心功能比较

2.3 两组患者治疗前后6 MWT及pro-BNP比较 治疗前，两组6 MWT、pro-BNP差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组6 MWT较治疗前增高(P<0.05)，pro-BNP较治疗前降低(P<0.05)，且研究组治疗前后6 MWT、pro-BNP差值高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后6 MWT及pro-BNP比较

2.4 两组患者治疗前后氧自由基指标比较 治疗前两组血清MDA、SOD、LPO、NO、AOPP水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1个月后两组MDA、AOPP、LPO水平较治疗前降低、SOD、NO水平较治疗前增高(P<0.05)，且研究组治疗前后MDA、AOPP、LPO差值高于对照组，差异有统计意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后氧自由基指标比较

2.5 两组患者治疗前后KCCQ评分比较 治疗前两组KCCQ各维度评分间差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1个月后两组KCCQ各维度评分较治疗前增高(P<0.05)，且研究组治疗前后差值高于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后KCCQ各维度评分比较分)

2.6 两组患者不良反应情况比较 研究组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

慢性心力衰竭发病与机体泵衰竭，造成血流动力学异常密切相关，临床治疗主要以正性肌力药物及血管扩张剂为主[11-12]，但是心力衰竭患者经治疗后，1年病死率仍有20%，5年病死率达50%。因此，寻找治疗心衰有效药物及靶点具有重要临床意义。近些年，临床发现慢性心力衰竭的机体内分泌系统激活过度，进而导致心肌重构、心功能损害[13]，而这也给心力衰竭临床治疗提供新的思路。

沙库巴曲缬沙坦主要是由沙库巴曲及缬沙坦根据摩尔比组成，沙库巴曲进入机体后经肝酶作用生成LBQ657，LBQ657可有效抑制脑酚酞酶，减少机体中利钠肽降解量；缬沙坦具有抑制RAAS功效，沙库巴曲和缬沙坦相互发挥协同作用，可明显逆转心血管重构、改善血流动力学状态、舒张动静脉、利尿利钠[14-15]。有临床研究[16-17]证实，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可将全因死亡率、首次心力衰竭恶化住院率、心血管死亡率、心血管终点风险率降低至16%、21%、20%、20%。周红等[18]报道了采用沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭患者进行治疗后，临床治疗总有效率达到了93.33%，且NT-proBNP水平明显降低。本研究结果显示：研究组治疗有效率高于对照组，而且再入院率低于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦可有效提高慢性心力衰竭治疗效果，降低了患者再次住院率，与周红等研究[18]结果基本一致。

Mapelli等[19]报道了沙库巴曲缬沙坦在改善心力衰竭患者心功能方面具有显著优势。本研究结果显示，经治疗后研究组的心功能LVEF、CI、LVESD、LVEDD指标及6 MWT、NT-proBNP水平改善均优于对照组，同时研究组KCCQ评分高于对照组，提示常规干预联合沙库巴曲缬沙坦综合治疗慢性心力衰竭，可有效改善心功能、运动能力以及生存质量，与Mapelli研究[19]结果基本一致。分析原因在于RAAS激活，可造成炎症、内皮功能障碍及心肌细胞异常，而沙库巴曲能够对脑啡肽酶，减缓内源性利钠肽降解，进而提高了心房钠尿肽水平，抑制了抑制醛固酮激活，同时缬沙坦抑制沙库巴曲带来的血管紧张素Ⅰ、Ⅱ和内皮素Ⅰ升高作用，改善心肌重构作用，缓解心力衰竭症状有关[20]。综上，沙库巴曲和缬沙坦相互协同，能够减轻心肌肥厚、心肌纤维化，逆转心脏重构，进而达到增强患者运动耐力的作用。

慢性心力衰竭可引导心脏舒张及收缩功能异常，即心泵功能减弱，造成心输出量不足，难以满足机体代谢需求，而氧自由基在该过程中具有重要的作用。OFR能直接或者间接作用于机体心肌细胞，发挥改变结构的作用，导致一些列的病理变化过程，例如坏死、变性等[21]。心血管疾病发生后由于机体氧自由基代谢异常，可造成心肌收缩及舒张功能紊乱，随病程延长及病情加剧可引发心力衰竭，SOD及MDA均为氧自由基代谢产物，心血管疾病患者上述因子含量发生异常，可致使心肌细胞膜脂质过氧化，引发心肌细胞钙离子超载及线粒体功能损伤，影响心功能[22]。谭涛等[23]报道了慢性心衰患者采取对应治疗后，MDA水平明显降低、SOD含量显著增高。氧化损伤可对机体血管内皮造成较大损伤，氧化应激失衡也会造成心肌细胞的坏死、凋亡，影响心肌受损修复，而且心肌重塑、纤维化过程中，氧化损伤作用不可忽视。因此，调控氧化损伤对于慢性心力衰竭患者具有重要意义[24]。本研究结果显示：治疗8周后，两组患者MDA、LPO、AOPP水平均降低，且研究组降低对照组，而两组患者SOD、NO含量均上升，研究组高于对照组，两组不良反应无明显差异，提示沙库巴曲缬沙坦能够抑制氧化应激过度激活，有助于清除患者体内氧自由基。分析原因在于沙库巴曲缬沙坦发挥了血管紧张素受体抑制剂及脑咖啡肽相互协同作用，升高利钠肽水平，抑制氧化应激过度激活，增加患者机体氧化应激反应，提升活性氧量，而活性氧可直接作用于基金属蛋白酶，降解细胞外基质，重塑心室，改善心功能和氧化损伤，综合应用效果较为显著，促使疾病转归。

综上所述，常规干预基础上采取沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭，可有效强化患者心功能，调节氧自由基含量，具有较好氧化损伤改善作用，提高了患者步行耐力及生活质量，值得推荐。