运动对肌少症肌卫星细胞通路的影响研究

廖锦雯，房冬梅

1 肌少症研究现状

1.1 肌少症的定义、诊断与危害

随着人们对衰老的认识不断加深，1989年Rosenberg首次提出一种与增龄相关的骨骼肌病症——肌少症[1]。肌少症又称少肌症、肌肉减少症、骨骼肌衰减症等，是一种与增龄相关的进行性老年活动障碍综合征，表现为全身肌肉质量减少、肌肉力量下降和肌肉生理功能减退。亚洲肌少症工作组（Asian sarcopenia Working Group，AWGS）将肌少症定义为在肌量减少的同时存在肌肉力量下降和/或躯体功能下降[2]。根据AWGS 2019定义，诊断肌少症需要测量肌肉质量、力量和躯体功能。骨骼肌量推荐使用DXA和BIA结合身高校正进行诊断，DXA以男性肌量＜7.0kg/m2、女性＜5.4kg/m2为下降截点；BIA男性肌量≤7 kg/m2、女性≤5.7 kg/m2为下降截点。肌肉力量推荐使用握力进行诊断，以男性握力＜28 kg、女性＜18 kg为下降截点。身体功能可使用6m步速、SPPB或5次座椅进行诊断，以步速＜1 m/s、SPPB≤9分或5次起坐时间≥12s为下降截点。骨骼肌是人体最主要的运动器官，当骨骼肌质量减少时，肌肉力量和躯体功能会开始衰退，进而对日常生活能力、运动能力以及免疫能力等造成影响，出现站立困难、步履缓慢、容易跌倒骨折等现象，严重时甚至危及生命。据调查推算，全球现约有5000万人患有肌少症，预计30年后患此症人数可达5亿[3]。因此如何预防和治疗肌少症已成为重大全球性公共卫生安全问题。

1.2 肌少症的发病机制

肌少症的发病是由多因素所致，它不仅与年龄相关，同时也受遗传与环境的共同影响。它的发生涉及多种机制，包括缺乏运动、内分泌激素不足、营养不良、炎症与氧化应激水平提升等[1，3，4]。其中，年龄是诱发肌少症最重要的因素，由增龄引起的运动神经元退化、生理调节因子紊乱以及炎症因子增加等，会带来以Ⅱ型肌纤维为主肌纤维数量和横截面积的丢失，从而导致肌肉质量和功能的衰退。Rachel等[5]通过测量健康成年男性和老年男性的腿部肌肉生理横截面积发现，老年男性的股四头肌生理横断面明显小于年轻男性，而这主要是Ⅱ型肌纤维尺寸衰退带来的差异。而肌纤维数量和横截面积丢失的主要原因可归结于衰老进程中肌卫星细胞数量和机能下降使得肌纤维的修复和再生能力降低。Verdijk等[6]研究人体生长发育过程中肌纤维大小和肌卫星细胞含量的变化，发现进入中年后，随着年龄的增长Ⅱ型肌纤维大小与Ⅱ型肌卫星细胞含量逐渐衰退。Snijders等[7]通过对比健康年轻男性和老年男性在一次抗阻运动后肌卫星细胞的激活状态发现，在运动后恢复的72小时内，年轻人与老年人的肌卫星细胞均被激活并开始增殖分化，但老年人肌卫星细胞的激活程度较弱，且增殖分化状态有所延迟。可见，衰老过程中肌卫星细胞数量和机能逐渐衰退，且激活难度增加，使得肌纤维修复和再生能力降低，出现以Ⅱ型肌纤维为主肌纤维数量和横截面积的丢失，从而引发肌少症。

2 肌卫星细胞研究现状

肌卫星细胞是一种位于骨骼肌肌膜和基底膜之间的肌源性干细胞，具有增殖分化和自我更新能力。人出生后骨骼肌细胞的合成、修复和维持都是通过肌卫星细胞的增殖分化来实现的[8]。一般情况下，肌卫星细胞处于静息状态，当受到运动、机械牵拉、衰老等生理刺激或激光照射、营养不良等病理刺激后被激活，并迁移到损伤部位参与修复[9]。激活后的肌卫星细胞开始分裂、增殖、生成成肌前体细胞，之后再与原有的肌纤维融合在一起形成新的肌纤维[8]。

2.1 肌卫星细胞激活的机制

研究表明，NO/HGF/c-Met是激活肌卫星细胞的重要信号通路[10，11]。当骨骼肌受到刺激时，会提高骨骼肌的一氧化氮合酶（nitric oxide synthetase，NOS）的活性，增强骨骼肌生成一氧化氮（nitric oxide，NO）的能力，以介导肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和HGF受体（c-Met）。随后，HGF通过与c-met相结合激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）等信号通路和下调肌肉生长抑制素（myostatin，MSTN）的表达，正向诱导肌卫星细胞的激活。且无论在体外还是在体内HGF均可激活静息状态的肌卫星细胞，但HGF的释放依赖NO的生成。其次，机械生长因子（mechanical growth factor，MGF）——被认为是驱动肌卫星细胞增殖的因素——具有激活肌卫星细胞并促进其增殖的作用[12]。当肌纤维受损时，MGF会先于卫星细胞的激活发生并持续到肌卫星细胞表达至最大值，并能促进卫星细胞的增殖[13]。第三，骨骼肌受损后，会引起炎症反应，而一定数量的炎性细胞可促进肌卫星细胞的激活[12]。而随着衰老的进行，HGF、MGF等的含量和表达能力会逐渐衰退，使得肌卫星细胞的激活难度增加。

2.2 肌卫星细胞增殖与分化的机制

2.2.1 肌卫星细胞增殖与分化的相关信号通路

调控肌卫星细胞增殖分化的信号通路主要是Notch信号通路和Wnt信号通路，当肌卫星细胞被激活后，这两条信号通路相互作用，共同调控肌卫星细胞增殖、分化间的平衡[14-16]。（1）Notch信号通路，是调节卫星细胞增殖和自我更新的主要信号通路，参与肌卫星细胞的初始增殖。当Notch信号通路被激活后，使得生肌调节因子（myogenic differentiation，MyoD）表达上调，以促进肌卫星细胞增殖并抑制分化。当人体逐渐开始衰老后，Notch信号通路的表达水平会随着年龄的增长而下降。（2）Wnt信号通路，具有抑制肌卫星细胞增殖并促进肌卫星细胞分化成为融合态肌细胞，是调节肌细胞肥大的重要通路。随着年龄的增长，Notch信号通路减弱而Wnt信号通路逐渐增强，这两条通路随着衰老变化的共同作用使得肌卫星细胞的增殖分化机能随年龄的增长而下降[8]。

2.2.2 肌卫星细胞增殖与分化的相关细胞因子

调控肌卫星细胞增殖、分化的细胞因子主要有成肌调节因子（myogenic regulatory factors，MRFs）、成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factors，FGFs）、胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor-1，IGF-1）、白血病抑制因子（Leukemia Inhibitory Factor，LIF）、TGF-β和MSTN等[10，17]。（1）MRFs，其家族主要有Myo D、Myf5、Myogenin和MRF4。肌卫星细胞被激活后MyoD会率先表达，然后与Myf5激活Myogenin，最终促进肌卫星细胞分化。（2）IGF-1，是生长激素（growth hormone，GH）的下游因子，其表达可调节肌卫星细胞增殖、促进卫星细胞分化为肌纤维以及通过其合成代谢作用促进骨骼肌肥大，是促进肌卫星细胞增殖、分化和促进肌肉肥大的重要生长因子。（3）MGF，是IGF-1的剪接变构体，不仅有激活肌卫星细胞的作用，还能促进肌卫星细胞的增殖，达到修复受损肌纤维的作用。（4）TGF-β，可双向调节肌卫星细胞的增殖分化，但主要通过抑制肌细胞生成素的表达和加速MyoD的降解抑制成肌细胞的终末分化。（5）MSTN，是肌卫星细胞增殖、分化的负调控因子，通过下调Pax7和MyoD基因的表达使肌卫星细胞处于静止状态来抑制肌卫星细胞的增殖和分化，从而抑制骨骼肌生长发育。随着年龄的增长，MRFs、IGF-1和MGF等促进肌卫星细胞增殖分化细胞因子的分泌逐渐衰退，而TGF-β、MSTN等抑制肌卫星细胞增殖分化细胞因子的分泌却增强，这些激素随年龄变化的相互作用使得肌卫星细胞的数量减少、机能下降。

3 运动对肌少症肌卫星细胞通路的影响

衰老进程中，肌卫星细胞激活难度增加，数量和机能逐渐衰退，考虑到其在肌纤维修复中的关键作用，可能会造成机体内未修复细胞与组织的积累而导致肌少症[17]。在预防和治疗肌少症中，运动是不可替代的重要途径之一。运动对促进肌肉健康的机制是多方面的，而肌卫星细胞数量和机能的改善就是最明显的机制之一[18]。首先，运动是激活肌卫星细胞并促进其增殖分化的有效刺激。有研究表明，运动本身、运动诱导局部超微结构损伤或节段纤维损伤以及运动诱导释放炎症因子和生长因子都可激活肌卫星细胞[18]。Snijders等[19]研究运动对老年人肌卫星细胞的影响发现，单一的抗阻运动和耐力运动后的夜间恢复期间肌卫星细胞都有被激活，且总量呈上升趋势。Nederveen等[20]对14名年轻男性进行了16周的抗阻力量，发现16周训练后肌卫星细胞的含量显著增加，且激活状态增强。其次，激活后的肌卫星细胞在增殖分化过程中又被运动所促进。陈彩珍等[21]分别对雄性老年小鼠进行了8周的抗阻训练和耐力训练，结果发现不管是抗阻训练还是耐力训练都能刺激并促进肌卫星细胞的增殖分化，但抗阻训练的效果更佳。可见，运动带来的肌卫星细胞的数量和活性的提高是刺激骨骼肌持续肥大的必要条件。

3.1 抗阻运动对肌少症肌卫星细胞通路的影响

抗阻运动是一种已知的可诱导老年群体肌肉肥大的刺激，对提高肌肉质量、力量和身体功能方面效果显著，是预防和治疗肌少症的重要干预手段。抗阻运动在刺激肌肉肥大的同时，伴随着肌卫星细胞含量的增加。Snijders等[22]让22名健康老年男性进行为期24周全身性抗阻训练，训练前训练者的Ⅱ型肌纤维尺寸和肌卫星细胞含量均显著小于Ⅰ型肌纤维尺寸和肌卫星细胞含量；经过24周的抗阻训练后，训练者的Ⅱ型肌纤维尺寸和肌卫星细胞含量显著增加，且此时Ⅱ型肌卫星细胞含量已与Ⅰ型肌卫星细胞含量差别不大。且经过训练后，训练者的骨骼肌毛细血管含量增加，肌卫星细胞与毛细血管的距离缩短，从血管运输方面提高肌卫星细胞的机能。Verdijk等[6]研究健康老年人在抗阻运动后肌纤维和肌卫星细胞含量的变化发现：经过12周的抗阻训练后老年人的Ⅱ型肌纤维尺寸增加了20%左右，同时伴随着Ⅱ型肌卫星细胞含量的显著增长，认为长时间的抗阻力量训练可逆转Ⅱ型肌纤维和肌卫星细胞随年龄的增长的变化。Tatiana等[23]让19名老年人进行为期12周的渐进抗阻训练，12周训练后老年人的Ⅱ型肌纤维的横断面积及肌卫星细胞面积显著增加，Ⅱ型肌纤维分布频率从51±18%增加到58±15%。Fawzi等[24]研究90天大强度抗阻训练对老年人肌卫星细胞的影响发现，抗阻训练30天后肌卫星细胞含量就会显著增加，继续训练可使肌卫星细胞含量进一步增加；并且在停止训练的60天内肌卫星细胞含量仍显著高于训练前。Snijders等[7]发现老年男性进行了一次抗阻运动后体内的MSTN就会显著减弱。

综上所述，抗阻运动能有效对抗衰老带来的肌肉流失，在提高Ⅱ型肌纤维尺寸的同时改善了肌卫星细胞的含量和机能。在正常生理条件下，肌卫星细胞的激活与增殖分化是肌肉肥大先决条件。Ⅱ型肌纤维数量及肌卫星细胞含量的提高会相应提高肌纤维的适应性，减缓或逆转与年龄相关的肌肉衰退。

3.2 耐力运动对肌少症肌卫星细胞通路的影响

在运动与肌卫星细胞的研究中，大多以抗阻运动为主，对于耐力运动与肌卫星细胞关系的研究较少。并且迄今为止，耐力运动对肌卫星细胞的影响并未彻底阐明。而研究表明耐力运动也可影响肌卫星细胞的激活和增殖分化。Abreu等研究了耐力运动对年轻成年小鼠肌卫星细胞功能、分化的影响发现，耐力运动对其肌肉质量影响不大，但促进了肌卫星细胞的激活与自我更新能力，改善和加快了肌肉再生效率[25]。Kurosaka等研究不同强度和持续时间的耐力训练对大鼠骨骼肌卫星细胞池的影响发现，任意强度和持续时间的耐力训练对大鼠肌肉质量和平均肌纤维面积都影响不大，但能显著提高肌卫星细胞含量，其中高强度组的改善效果显著优于其他组，认为耐力运动对增加肌卫星细胞含量的作用在于运动强度而不是持续时间[26]。Charifi通过研究耐力运动对肌卫星细胞含量的影响发现：11名健康老年男性在进行14周的耐力训练后肌卫星细胞含量显著增加，Ⅱa型肌纤维含量适度增加，并且发现耐力训练后，VO2max和柠檬酸合酶显著性增加，表明肌卫星细胞机能的变化与有氧肌适能可能存在关系，但其作用还未被证实[27]。由此可见，耐力运动对肌肉质量的改善效果不大，但可诱导肌卫星细胞含量增加，促进肌卫星细胞自我更新，同样可作为促进肌肉健康的有效干预措施。

4 小结与展望

随着年龄的增长，衰老过程中肌卫星细胞的激活难度增加，数量和机能衰退，使得肌纤维修复和再生能力降低，出现以Ⅱ型肌纤维为主肌纤维数量和横截面积的丢失。当肌纤维丢失不断累积，肌肉质量衰退到一定程度时，就会导致肌少症的发生。但肌卫星细胞数量和机能随年龄的变化是可以通过干预来减缓或逆转的。运动不仅可以激活肌卫星细胞，对肌卫星细胞的增殖分化也起到促进作用。其中，抗阻运动不仅能刺激和促进肌卫星细胞增殖分化，提高肌卫星细胞含量和机能，还能有效增大Ⅱ型肌纤维尺寸，促进肌肉肥大，对治疗和预防肌少症具有重要意义。而耐力运动对肌肉质量改善的作用不大，但能促进肌卫星细胞自我更新，提高肌卫星细胞的含量，能有效防止肌卫星细胞的丢失，同样是对抗衰老进程中骨骼肌流失的有效手段。对此，建议老年群体尽早进行以抗阻运动为主的运动干预，以增强肌卫星细胞含量和机能，达到减缓或逆转肌肉衰退的效果。