肝细胞癌转化治疗的现状与展望

孙惠川

（复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科，上海 200032）

原发性肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，发病率在恶性肿瘤中排名第6，肿瘤致死病因排名第3[1]。我国原发性肝癌的发病率在恶性肿瘤中排名第5，肿瘤致死病因排名第2[2-3]。原发性肝癌中近90%为肝细胞癌[4](以下简称肝癌)。超过2/3的肝癌病人在就诊时已处于中、晚期，无法接受手术切除、肝移植和射频消融等根治性治疗。这部分病人的治疗措施以经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和系统治疗为主。近年来，以靶向治疗、免疫治疗为代表的系统治疗方案在肝癌领域取得重要进展，部分不可切除或中、晚期肝癌病人在接受系统治疗过程中肿瘤缩小、降期，从不可切除变为可切除状态。本文对系统治疗背景下的不可切除或中、晚期肝癌转化治疗的现状和一些重要问题进行讨论，希望能为肝癌的转化治疗研究提供一些思路。

转化治疗的概念和意义

广义上，转化治疗可分两类。第一类是外科学意义上病人因肝功能不全或剩余肝(future liver remnant，FLR)体积不足等原因无法接受手术切除，通过改善肝功能或增加FLR，使病人符合手术切除的标准。第二类是外科学意义上可切除，但病人接受手术切除后不能获得比非手术治疗更好的疗效和收益，即肿瘤学意义上的不可切除。这类病人往往需通过系统治疗进行转化切除。本文主要讨论第二类转化治疗，转化治疗是指对于初始无法接受根治性手术切除但潜在可切除的病人，采取综合治疗措施，使肿瘤缩小、降期以达到根治性手术切除的标准。

肝癌转化治疗的历史可追溯到20世纪70年代，采取的转化治疗方案多为TACE、化疗和放疗等。研究结果显示，转化切除肝癌病人的术后5年生存率可达50%～60%，与早期肝癌手术后的生存结局相似[5-12]。靶向治疗联合免疫治疗在不可切除或中、晚期肝癌病人中的客观缓解率约30%[13-15]，高于以往的TACE、化疗和放疗等，可为肝癌的转化治疗提供更高的转化成功率。转化治疗的意义在于使病人获得根治性治疗的机会，从而获得较长的无瘤生存期和总生存期。

转化治疗的现状

近期出现一些较新的关于肝癌转化治疗的回顾性报道，采用的转化治疗方案大多基于酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)联合程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)抑制剂和(或)局部治疗的方案。

笔者中心报道63例初始不可切除的肝癌病人接受TKI联合PD-1抑制剂治疗后，10例接受R0手术切除，转化切除率为15.9%。术前评估时，10例中，6例部分缓解，3例疾病稳定，1例肝内病灶部分缓解但出现新的右肾上腺转移病灶。术后6例(60%)病理学完全缓解 (pathological complete response，pCR)。1例在术后2.4个月死于免疫相关不良事件，余9例在中位随访期11.2个月后，有1例肿瘤复发[16]。

中国人民解放军总医院报道10例合并大血管侵犯的肝癌病人接受TKI联合PD-1抑制剂治疗且行手术切除的病人。接受联合治疗后，3例完全缓解，7例部分缓解；术后1例(10%)pCR；10例1年无复发生存率为75%[17]。

北京协和医院报道38例合并肝外转移的肝癌病人接受TKI联合PD-1抑制剂以及至少一种局部治疗后，12例经评估可接受肝切除术，其中3例完全缓解，5例部分缓解，4例疾病稳定。由于完全缓解的3例病人拒绝手术，9例接受手术切除，术后3例(30%)pCR，中位随访期10.2个月后，2例肿瘤复发[18]。

天津市肿瘤医院报道34例接受TKI联合PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗的34例转化治疗病例，其中25例完成术前评估，12例(48%)完全缓解,12例(48%)部分缓解,1例(4%)病情稳定。25例中15例符合手术切除标准，其中1例拒绝手术，14例完成手术，其中7例pCR。14例的1年无进展生存率为92.9%[19]。

日本的一项回顾性研究报道107例接受仑伐替尼治疗的晚期肝癌病人中，16例 (15%)手术切除，其中9例(56.3%)R0切除。生存分析提示，相比不进行手术切除，R0切除显著延长病人发生治疗失败的时间(HR=0.04，95%CI：0.01～0.29)和肝癌致死的时间(HR=0.04，95%CI：0.01～0.30)[20]。

美国的一项Ⅰb期临床试验纳入15例接受卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗的肝癌病人，其中12例(80%)手术切除，其中5例(42%)出现主要病理学缓解，无病生存时间长于未出现主要病理学缓解者[21]。

上述报道均提示肝癌转化治疗具有可行性。但现阶段对于转化治疗的探索仍有一些问题，如目标人群的选择、转化治疗方案的选择、手术切除时机的选择等均不统一，从而无法直接比较。此外，上述报道有从转化治疗前期治疗中获益后拒绝手术的病人，那么接受手术治疗能否给这部分病人带来更多的获益尚不清楚。

转化治疗的一些重要问题

一、转化治疗的目标人群

转化治疗的目标人群是潜在可切除的肝癌病人。我国基于国情和临床实践制定中国肝癌临床分期(China liver cancer staging，CNLC)，对潜在可切除肝癌病人的讨论将以该分期为基础。

CNLC推荐肝功能储备良好的Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期病人首选手术切除。但这些病人中，部分因FLR不足或切缘不够等，在外科学意义上不可切除。对于这部分肝癌病人，一方面通过改善肝功能、增加FLR等满足手术条件；另一方面采用综合治疗，使肿瘤在短期内缩小和降期，从而满足根治性手术切除的条件。因此，外科学不可切除的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人是潜在可切除人群之一。

目前CNLC仍推荐对更晚期(Ⅱb和Ⅲa期)肝癌病人在一定条件下采取手术切除，以达到最佳临床获益。对于Ⅱb期，TACE治疗的中位生存期为30个月[22]。有研究报道，仑伐替尼治疗超出up-toseven标准的多结节肝癌病人(多为Ⅱb期)的中位生存时间37个月[23]。因此，对于Ⅱb期，手术治疗的长期生存与TACE、系统治疗相差不大。对于Ⅲa期，在肝内病灶可切除且合并血管侵犯的情况下，首选手术切除的生存时间为12～15个月[24]，低于首选系统治疗。因此，手术切除不是Ⅲa期病人的首选治疗方案。《原发性肝癌诊疗指南(2022版)》[25]Ⅱb和Ⅲa期首选的治疗方式分别为TACE和系统治疗，手术切除分别是第2位和第3位。如Ⅱb和Ⅲa期通过系统治疗能减少肿瘤负荷，以提高R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而获得比其他治疗更好的生存获益，这部分病人也应为潜在可切除之一。

因此，根据《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》[26]的建议，“外科学不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科学可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌是潜在可切除肝癌，可探索采用多模式、高强度的治疗策略促其转化的治疗策略；对于外科学意义上的不可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，建议遵循现行治疗规范采用循序渐进的治疗策略，兼顾治疗强度和治疗的安全性，如时机成熟也可切除”。

二、转化治疗方案的选择

在不考虑病人意愿和基础肝病的情况下，转化治疗选择系统治疗方案的首要因素是客观缓解率。更为细化的指标还包括疾病进展率、到达缓解时间、缓解持续时间和缓解深度。较低的疾病进展率意味着更少的病人在转化治疗中出现肿瘤进展。较短的到达缓解时间有助于减少转化治疗的暴露时间，从而降低不良事件的发生率。较长的缓解持续时间意味着有较长的窗口期选择最佳的切除时间并调整术前状态。较深的缓解程度意味着肿瘤缩小和降期的概率更高，有利于后续治疗。其次，要考虑转化治疗方案的不良事件发生率，较低的不良事件发生率有助于提高手术安全性。

目前国内批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物用于肝癌的一线治疗。这些均可作为转化治疗方案。但需注意贝伐珠单抗引起的出血风险，这可能会增加手术切除的风险。仑伐替尼联合PD-1抑制剂也显示较高的客观缓解率和缓解持续时间[27-28]，可作为潜在的转化治疗方案。此外，也有学者探索药物治疗联合局部治疗的策略，如TACE[29-31]、肝动脉持续灌注化疗[32-33]、外放射治疗[34-35]等。肿瘤的客观缓解率有所上升，预计也能提高转化切除的比例。

三、手术切除时机的选择

需从肿瘤反应和手术安全两个角度选择合适的手术切除时机。

许多学者认为，由于技术原因不可切除病人一旦达到外科学可切除标准，就应尽早手术切除。但有研究提示，在转化切除的肝癌病人中，病理学缓解深度与术后无瘤生存时间相关[36-37]。因此，转化成功后手术时机的选择不仅要考虑手术切除本身是否可行，更应考虑肿瘤的缓解程度。对于技术上可切除的CNLC-Ⅱb和Ⅲa期者，经转化治疗后，如按改良实体瘤疗效评价 (modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)标准肿瘤达到客观缓解，或肿瘤达到疾病稳定持续3～4个月，可能是病人在手术切除后获得较好肿瘤学效果的必要条件。需注意的是，由于系统治疗导致肿瘤坏死引起组织炎症和水肿(动脉期呈强化表现)，影像学缓解的程度未必能反映病理学缓解的程度。在手术获取组织标本是判断病理学缓解程度唯一方法的情况下，需通过研究建立影像学缓解程度与病理学缓解程度之间的关系。

手术安全性方面，除评估常规肝切除术必需的安全标准，还需重点评估前期转化治疗对肝脏的潜在影响。不同的转化治疗方案对肝脏及全身的影响不同，因而转化手术切除的时机也不同。目前少有研究明确系统治疗后至手术前需停药的时间间隔。目前的共识是，术前小分子靶向药物(仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等)应停药＞1周，PD-1抑制剂应停药＞2周，贝伐珠单抗应停药＞6周。如行TACE或放疗，手术需在末次治疗4周后进行[26]。

四、肿瘤缓解后是否有必要手术切除

研究结果显示，PD-1抑制剂联合TKI或抗血管生成药物的中位缓解持续时间在12～18个月[13,27]，意味着在肿瘤缓解后，即便持续用药，50%病人会在1.0～1.5年内出现进展。此外，肠癌肝转移的诊疗经验提示，即便化疗后出现影像学完全缓解，随访中也有＞50%的病灶会复发[38]。预期手术切除可使病人获得更长的无瘤生存期和总生存期。但缓解的病人能否真正从手术切除中获益仍需前瞻性随机对照试验证实。一项大型Ⅲ期研究(TALENTop)正在国内多中心开展，比较在出现客观缓解或疾病稳定一段时间的病人中，手术切除能否带来更多获益(NCT04649489)。此外，转化治疗后的手术切除有助于减少药物暴露和药物相关不良事件的发生。

总结与展望

我国的肝癌病人在确诊时超过2/3已处于中、晚期，而转化治疗能为中、晚期肝癌病人带来根治的可能，从而提高我国肝癌病人的总生存时间。近年来，靶向治疗和免疫治疗等系统治疗取得重要进步，为转化治疗提供有力武器。但目前处于探索阶段，仍有许多问题，如转化治疗术后是否需辅助治疗以及转化治疗失败的病人如何选择后续的治疗方案等，需深入思考并行前瞻性研究。