KISS-1/ KISS-1R 系统在调控生殖内分泌系统的研究进展

黄田田 张雪荣 刘建忠

湖北中医药大学中医临床学院，湖北武汉 430061

近年来，性早熟、肥胖等生殖系统内分泌疾病发病率逐年上升，遗传机制在其发病中的重要作用成为研究热点，KISS-1 基因在青春期发育、妊娠等生殖内分泌系统中的作用成为焦点，KISS-1 基因位于下丘脑-垂体-性腺轴上游，其基因突变或失表达与青春期启动、性早熟及生殖功能密切相关。因此，探讨其具体发病机制及相关影响因素，对早期预防、多靶点治疗生殖系统内分泌疾病具有重要意义。

1 KISS-1/KISS-1R 系统概述

KISS-1、KISS-2、KISS-3 均属于KISS 基因亚型，KISS-1 基因作为肿瘤抑制因子首先在人体恶性黑色素瘤中发现，位于染色体1q32-34，其编码产生kisspeptin，裂解为含54 个氨基酸的肽及含不同数量氨基酸的肽，统称为kisspeptins，在下丘脑、垂体等中枢神经系统呈高表达，同时在外周组织中亦有表达，是KISS-1R的天然配体。KISS-1R 作为kisspeptin 受体最早在大鼠脑组织中被发现，随后在人类下丘脑中亦有发现，是G 蛋白偶联受体视黄酸家族成员之一，故又称为GPR54，其广泛存在于中枢神经系统及外周组织中[1]。

KISS-1 基因与其受体KISS-1R 相结合，形成KISS-1/KISS-1R 系统，对于体内的代谢平衡及细胞的转移具有调节作用。同时，作为下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonad axis，HPGA）的上游调节因子，可以激活促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）神经元，调节GnRH 分泌，调控HPGA，对于青春期启动、生殖功能、能量代谢等神经内分泌功能具有关键意义[2-4]。

2 KISS-1/KISS-1R 系统调控青春期启动及维持生殖系统功能

2.1 KISS-1/KISS-1R 系统调控生殖功能可能作用机制

2.1.1 激活GnRH 神经元，参与HPGA 正反馈 GnRH作为人体生殖轴的主要神经激素，其脉冲式分泌是青春期启动及生殖功能完善的关键调节因子。GnRH 由下丘脑神经内分泌细胞在中枢神经递质调节下释放，下丘脑GnRH 脉冲式分泌增加，尤其是夜间的脉冲式分泌增加，促进垂体分泌促性腺激素，即黄体生成素和卵泡刺激素，经HPGA 作用于性腺，促使性腺发育及性激素分泌，启动青春期发育，维持人体生殖功能，发挥HPGA 正向调节。GnRH 神经元同步表达KISS-1R，KISS-1 基因位于HPGA 上游，广泛分布于中枢神经系统，编码产生多肽类激素kisspeptin，与其由GnRH 神经元同步表达的特异性受体结合，形成kisspeptin/GPR54系统，作用于下丘脑，激活GnRH 神经元，从而调节GnRH 的合成与分泌，调控HPGA 功能，参与HPGA正反馈[5-7]。

2.1.2 介导性激素负反馈调控 HPGA 在机体发挥正负调节作用，睾丸、卵巢等性腺组织中存在促性腺激素受体，间质细胞、支持细胞等可以直接调节促性腺激素的表达水平，同时性激素受体高表达于下丘脑、垂体等中枢组织，外周性激素作用于垂体，可以调控黄体生成素、卵泡刺激素合成与分泌，发挥负反馈调节[8]。GnRH 神经元是机体调控HPGA 的关键神经元，而GnRH 神经元不表达性激素、促性腺激素受体等代谢调控因子受体，故性激素的负反馈调控不是直接作用，而是通过某些桥梁神经内分泌通道。研究表明，kisspeptin 神经元同步表达雌激素受体α、孕酮受体和雄激素受体，性激素可以通过与其受体结合反馈调节kisspeptin 神经元活性，影响kisspeptin 表达水平，影响GnRH 神经元活性，负反馈调节GnRH 的合成与分泌，发挥调控HPGA 功能[9]。此外，针对雄性大鼠的研究证实，kisspeptin 的过表达抑制大鼠睾酮的合成与分泌，抑制睾丸的发育，对性腺轴发挥负调节作用[10-11]。

2.1.3 作用外周组织 KISS-1/KISS-1R 系统除了在下丘脑、小脑等中枢神经系统广泛分布外，在外周组织，如子宫、卵巢等性腺亦有表达，因此成为kisspeptin/GPR54 系统作用的靶点，kisspeptin/ GPR54 系统对性腺发挥直接作用，从而在青春期性腺发育、妊娠行为等生殖系统活动中发挥作用[12]。

2.2 KISS-1/KISS-1R 系统与妊娠

KISS-1/KISS-1R 在胎盘中的高表达，影响胎盘中滋养层细胞的浸润及孕酮的分泌。大鼠和羊的实验证实[13]，外源性注射kisspeptin 促进其体内黄体生成素的表达，参与排卵及卵泡的成熟。小鼠胚胎着床和植入的失败与KISS-1/KISS-1R 基因的缺失相关[14]，由此可见kisspeptin/ GPR54 系统参与机体妊娠的全过程，kisspeptin 表达水平监测对于妊娠功能维持、妊娠结局预测具有重要意义[15-16]。王卓群等[17]对120 例妊娠期糖耐量筛查临床研究中表明，妊娠糖尿病患者血清相较于糖耐量正常组中，kisspeptin 呈高表达水平，因此推测kisspeptin 水平对于妊娠糖尿病具有诊断价值。国外亦有将kisspeptin 检测作为妊娠糖尿病辅助检测指标的报道，且具有较高的特异度[18]。在妊娠早期先兆子痫及新生儿窒息中均发现KISS-1 基因的异常表达，表明kisspeptin 水平检测对妊娠中晚期及围生期具有预测意义[19-20]。对46 例复发性流产患者的研究表明，kisspeptin 表达与性激素、催乳素水平呈负相关；催乳素是启动妊娠、预测妊娠结局的重要指标；滋养层细胞中kisspeptin/ GPR54 系统的异常表达是复发性流产发生的危险因素[21]。此外，随着妊娠期的进展，kisspeptin 水平成倍增长，在中晚期更加明显，证明kisspeptin 表达对妊娠期代谢具有调节作用。

2.3 KISS-1/KISS-1R 系统与卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）

OHSS 作为辅助生殖技术严重的并发症，常见于多胚胎移植，其发病机制复杂，与细胞活化、内皮损伤、血管通透性改变相关，目前缺乏系统有效治疗方案，影响患者妊娠结局。其中血管内皮生长因子介导血管通透性改变是引起OHSS 临床症状的主要原因。多项临床研究表明，血管内皮生长因子表达水平与KISS-1/KISS-1R 系统相关，OHSS 导致雌激素过度表达，刺激血管内皮生长因子过表达，从而抑制KISS-1R表达水平。动物实验证实，外源性kisspeptin 给药可激活KISS-1R 表达，抑制OHSS 模型大鼠性腺血管内皮生长因子表达，从而防止血管通透性升高，对OHSS发挥治疗作用[22-24]。

2.4 KISS-1/KISS-1R 系统与多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）

PCOS 作为育龄期妇女常见的内分泌疾病，发病率逐年攀升，严重影响女性生殖功能。其发病与下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调密切相关，KISS-1/KISS-1R系统影响GnRH 神经元活性，对HPGA 发挥关键调节作用，与卵巢的功能稳定密切相关[25]，研究表明，kisspeptin 表达水平与卵巢功能相关，高表达水平与PCOS、卵巢早衰等呈正相关，低表达或失表达引起生殖功能减退。一项针对PCOS 的临床研究表明，PCOS 患者血清kisspeptin 水平异常升高[26]，PCOS 模型大鼠下丘脑中KISS-1 基因表达水平异常，卵巢组织中kisspeptin表达水平降低[27]，外源性kisspeptin 给药可以改善卵巢细胞功能，调节性激素表达水平。因此，KISS-1/KISS-1R 系统在PCOS 诊治中发挥重要作用[28]。

2.5 KISS-1/KISS-1R 系统与性早熟

中枢性性早熟源于HPGA 的提前启动，研究表明，儿童性早熟及青春期发育异常的发生与KISS-1/KISS-1R 系统基因突变及多态性相关，对大鼠、猴子等哺乳动物的研究发现，青春期启动时，kisspeptin 和GnRH蛋白表达同步增长，脉冲式分泌增加，kisspeptin/GPR54 系统的低表达或表达缺失引起小鼠性腺功能的减退和生殖功能障碍，外源性给药kisspeptin 可以促进哺乳动物性腺发育、阴门开放、性激素表达[29]。实验证实，性早熟模型大鼠下丘脑、血清kisspeptin、GPR54表达水平升高，滋阴降火类中药复方可以抑制下丘脑kisspeptin、GPR54表达，从而降低GnRH的表达水平，抑制性腺发育，对性早熟模型大鼠发挥治疗作用[30-31]。在针对中枢性性早熟的儿童调查研究中发现，kisspeptin 水平呈现高表达现象，因此有学者推测，KISS-1/ KISS-1R 系统可以作为性早熟的治疗新靶点和诊断的指标之一[32-33]。

2.6 KISS-1/KISS-1R 系统调控瘦素与青春期启动

瘦素是肥胖基因编码产生的分泌型蛋白质，是常见的胃肠激素及食欲调节因子，与KISS-1 及其他食欲调节因子共同调控动物的摄食行为及能量代谢[34-35]。实验证实，高脂饮食喂养或肥胖模型，均能导致大鼠下丘脑KISS-1 mRNA 及血清瘦素表达水平的升高和阴门的提前开放，诱导性早熟的发生。瘦素表达水平与机体青春期启动、性激素水平及骨骼生长密切相关，同时，有研究表明，瘦素可以消除抑制神经肽对下丘脑的抑制作用，调控HPGA，影响促性腺激素合成分泌，调节青春期启动及生殖功能。因此有学者推测，瘦素可能是青春期启动和生殖功能允许因子之一[36]。小鼠、豚鼠、羊下丘脑KISS-1 神经元均表达瘦素受体，因此是瘦素作用的靶点，血清瘦素含量和KISS-1基因的表达水平相互影响，且KISS-1 信号通路介导瘦素及脂联素发挥调节GnRH 的作用，参与肥胖、性早熟等内分泌代谢疾病。能量失衡引起KISS-1 基因表达异常与青春期延迟及青春期提前启动密切相关，因此推测kisspeptin 的合成与分泌经瘦素调控发挥影响能量代谢的作用，进而影响机体青春期启动。

综上所述，kisspeptin 通过促进GnRH 分泌，从而调控HPGA 功能，发挥调节青春期启动、促进性腺的发育、维持良好妊娠状态和生殖系统功能，因此被称为生殖激素调节剂。