全身免疫炎症指数与脑血管疾病相关性研究进展

陈梦婷 李晓晖

脑血管疾病是全球范围内危及人类生命健康的主要杀手，有较高的发病率，同时也是引起残疾及死亡的主要原因，据统计30%～50%的脑卒中患者失去自主生活能力[1]。通过研究脑血管疾病的诊治策略，找到特异性、敏感性高的预测指标，针对病理生理机制采取相应的治疗措施，是当前国内外亟须解决的重要问题。多种机制参与脑血管病的发生，其中炎症机制发挥着重要作用，免疫炎症反应与脑血管疾病相辅相成，引起了神经系统和人体免疫的复杂改变，贯穿疾病发生与发展的全过程[2]。既往大量研究证实免疫炎症反应与多种脑血管病相关，人体的免疫炎症一方面可促进疾病进展，另一方面通过增加相关并发症导致预后不良[3,4]。各种炎症细胞、炎症因子单独或者联合指标如中性粒细胞与淋巴细胞之比(NLR)[5]、血小板与淋巴细胞之比(PLR)[6]和淋巴细胞与单核细胞之比(LMR)[7]作为潜在新型免疫炎症标志物，已被证明不仅参与脑血管疾病的发生、发展，而且与预后密切相关。最新的研究表明，全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index,SII) 是外周血小板、中性粒细胞、淋巴细胞计数为基础的综合性指标，可以更全面地反映局部免疫和全身炎症反应的平衡状态[8]。Jin等[9]进行了大样本、观察性研究，对85154例受试者进行长达10年的随访，其中4262例患者发生了卒中事件(出血性脑卒中、缺血性脑卒中)，7225例患者出现死亡，收集相关资料，统计结果显示SII升高与脑卒中和全因死亡的风险呈正相关。这为探究SII与脑血管疾病的关系提供了新思考，因其潜在的临床应用价值，越来越受临床工作者的关注，现就近年来SII在脑血管疾病(如脑梗死、脑出血、静脉窦血栓形成、颅内动脉瘤等)中的研究进展进行归纳总结。

1. SII的概念、计算方法和意义

全身免疫炎症指数(SII)是综合外周血小板、中性粒细胞、淋巴细胞计数的一种新的免疫炎症标记物，最早是由Hu等[10]在预测肝细胞癌(HCC)手术患者预后的研究中开发而来，而后更多的研究证实其在直肠癌、非小细胞性肺癌、胰腺癌、胃癌等多种肿瘤的进展及预后有评估价值[11～14]。计算方法具体如下：SII=中性粒细胞计数(×109/L)×血小板细胞计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L)。SII综合了多种炎性细胞的共同作用来评估疾病炎症水平，进一步从病理生理机制上阐明疾病变化，被认为是反映全身免疫炎症状态及预后的有效指标[15]。SII简单易获得且有较低的成本效益，因此逐渐被应用于临床研究。SII水平升高往往提示不良预后[16]。这为脑血管疾病的诊治以及远期预后有重要的指导价值。

2. SII与脑血管疾病

2.1 SII与急性缺血性卒中 急性缺血性卒中发生即刻其最主要的病理变化就是病灶局部的免疫炎症改变，脑组织缺血缺氧后立即发生炎症瀑布反应，氧化应激、血脑屏障(BBB)破坏、血管内皮受损继发血小板聚集，加之血流动力学异常，促进血栓形成[17]。中性粒细胞在缺血性脑卒中中起核心作用，炎症反应初期可快速趋化进入梗死区域，并促进活性氧的生成及炎性介质的释放，加剧了BBB破坏和脑组织的损伤[18,19]。几项研究报道，不同种类的T淋巴细胞在炎症反应中扮演不同角色，主要在各种炎症细胞及炎症因子中起调理作用，促进损伤修复[20,21]。血小板的活化与缺血性卒中关系密切，活化的血小板会引发免疫细胞趋化性的炎症介质释放以及凝血因子吸附，促使血小板血栓的产生与延长[22]。Xu等[23]对13929名受试者进行了长达约8年的前瞻性研究，在多变量Cox回归分析中，较高水平的SII与总卒中风险及缺血性脑卒中的风险增加有关，根据基线资料计算出SII四分位数，其中SII四分位数最高的受试者(≥436.8)表现出中性粒细胞、血小板增多，淋巴细胞减少，说明了这三种免疫细胞相互作用促发的免疫炎症反应与脑血管疾病发生关系紧密。

2.1.1 SII与缺血性卒中病情严重程度的关系：美国国立卫生研究院中风量表(NIHSS)评分广泛用于脑卒中病情严重程度的评估，具有一定的主观性。Hou等[24]回顾性纳入了362例急性脑梗死患者和健康者进行对照试验，统计血液学指标，计算出SII数值，结果发现脑梗死组SII水平高于健康对照组，SII是脑梗死的独立预测因素，高水平SII患者NIHSS评分也相应增加。除此之外，也有学者对接受静脉溶栓(IVT)治疗的脑梗死患者进行了一项观察性研究[25]，将216例溶栓患者作为AIS组，875例健康者作为对照组，比较两组SII水平，AIS组的SII水平高于对照组，进行受试者工作特征(ROC)曲线分析，SII的最佳截止值为545.14×109/L，SII>545.14×109/L的患者具有更高的NIHSS评分，SII与入院时卒中的严重程度呈正相关(rs=0.305，P<0.001)。可见在急性缺血性脑卒中发病早期炎症已经参与其中，SII值越高，炎症反应越激烈，往往有较重的神经功能缺损症状。

2.1.2 SII与缺血性卒中并发症及预后：SII不仅与缺血性卒中入院时病情严重程度相关，而且对其预后有很好的预测作用。Chu[26]等的一项回顾性研究纳入了发病4天内入院的缺血性脑卒中患者，共2543例，将其为三组：A组，包括161名tPA治疗的患者；B组，包括415名符合tPA治疗条件的患者；C组，包括所有入组的患者，比较三组SII水平，结果发现入院后首次SII水平与发病至急诊室时间、NIHSS评分和出院改良Rankin量表评分呈正相关,在B组中，高水平的SII与院内并发症发生率和短期预后不良关系最为显著。卒中相关性肺炎(SAP)是脑卒中比较常见的并发症之一，尽管护理水平不断提高，但仍导致较高的发病率、死亡率，明显增加了住院时间和住院费用[27]。有一些学者[28]研究发现急性脑梗死患者入院时的SII值与住院期间发生SAP以及不良预后显著相关，脑卒中患者SAP的发生可能是SII和神经功能恶化之间的“桥梁”。众所周知，中风不仅会导致身体残疾，还会引起其他非运动症状并发症，如认知障碍、精神障碍等，很大程度上影响了患者肢体功能康复，降低了生活质量，导致预后不佳[29]。Hu等[30]对432例缺血性脑卒中患者进行1个月随访，并进行汉密尔顿抑郁量表评分，评分>7分的患者被诊断为卒中后抑郁(PSD)，经过logistic分析，SII值(>547.30)与PSD的发生独立相关(OR=2.181，95%CI 1.274～3.732，P=0.004)，入院时SII水平越高，患PSD的风险也就越大。

综上所述，SII作为一种新型的免疫炎症指标，对于急性缺血性脑卒中的诊断、治疗及预后的判断有很大的潜在价值，值得推广及应用。

2.2 SII与脑出血 脑出血(ICH)占所有卒中类型的五分之一，具有较高的死亡率和致残率[31]。宿主免疫炎症反应在ICH后继发性脑损伤中起核心作用，可使脑水肿加重、血肿扩散、颅内压升高，导致神经功能进行性恶化[32]。目前关于SII与脑出血之间的关系缺乏大规模的随机对照研究，且主要围绕SII与ICH预后的相关性进行探讨。Gabriela等[33]进行的一项研究共录入239例脑出血患者作为研究对象，记录出院时的(mRS)评分评估预后情况，通过对比不良预后(mRS 4～6)组与良好预后组(mRS 0～3)之间的临床特征，发现两组SII差异具有统计学意义(P<0.05)，且SII等于0.73为判断脑出血预后不良的最佳截值点，预测结果的敏感性为95%，特异性为71%。同样，Li等[34]的一项研究收集了291例以脑出血入院的患者，动态观察SII变化，发现尤其是第1天的SII与ICH患者的90天神经功能显著相关。目前临床上主要通过影像学评估脑出血患者病情，如果能找到一种特异性、敏感性较强的血液学预测指标，很大程度上减少了搬运次数及再出血可能，使患者受益。因此从经济、获益方面来讲，SII对于脑出血预后的临床价值是值得肯定的。

2.3 SII与颅内静脉窦血栓 颅内静脉窦血栓(CVST)是神经系统中并不常见的脑血管疾病，以儿童以及青年人多见，尤其是55岁以下的女性，CVT的发病率在逐年升高，每年约每10万人中就有1.32人患病，相比之下，男性、年龄较大者发生死亡的风险较高[35]。与缺血性脑卒中不同，CVT发病形式多样，常隐匿性起病，缺乏典型的临床表现，不容易被快速识别，造成漏诊及误诊。近年来随着医学影像学的发展，CVT的诊断率逐渐上升[36]。研究表明，血管内皮受损、炎症反应、高凝血机制在CVST发生发展中起到重要的促进作用[37]。最近多项研究探讨了免疫炎症和炎症生物标志物在颅内静脉窦血栓中的作用，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比(PLR)、单核细胞与高密度脂蛋白比值(MHR)和全身免疫炎症指数(SII)是反应全身炎症状态的方便且较为稳定的参考指标，被认为与CVST患者的预后密切相关[38,39]。Zhang等[40]研究发现CVT患者的炎症指标水平较高，有助于早期诊断CVT，而且SII与CVT的严重程度呈正相关，统计结果的灵敏度为84.4%，特异性为75%。另外，在一项国内学者的回顾性研究[41]中收集了270例CVST患者，应用改良的兰金量表(mRS)评估患者的功能结局，同时观察患者总生存时间，共随访时22个月，进行Cox回归分析显示SII是CVST死亡的预测因子，SII较高的患者生存率较低(P=0.003)。SII的AUC为0.792(95%CI 0.695～0.888，P=0.040)，灵敏度为69.6%，特异性为80.1%。免疫炎症在CVST中的作用尚缺乏更深层次的研究，根据相关学者的研究结果，我们发现SII在预测CVST病情及死亡率方面是很好的参考指标，这将为临床诊疗提供帮助。

2.4 SII与颅内动脉瘤 颅内动脉瘤(intracranial aneurysm,IA)为颅内动脉的异常瘤样突起，在内外环境的作用下可发生破裂，IA破裂后可导致严重的并发症，既蛛网膜下腔出血，具有极高的致残率和致死率[42]。与其他脑血管疾病类似，免疫炎症已成为颅内动脉瘤病理生理形成过程的重要组成部分。已知IA的病理特征为血管内皮功能障碍、炎症瀑布反应和血管平滑肌细胞介导的细胞外基质(ECM)的降解引起动脉壁完整性破坏，导致了动脉瘤形成、发展以及最终破裂[43]。渗透到IA病变部位的多种炎性细胞(如中心粒细胞、淋巴细胞)被认为与IA破裂风险相关[44]。其中，中性粒细胞产生的炎症活性物质如MPO、MMP-9可促使细胞膜通透性增加，细胞外基质降解，内层弹力膜遭受攻击，由此推动动脉管壁扩张，引发动脉瘤形成与破裂[45]。目前对于IA的发展和破裂的机制仍缺乏更深入的临床及实验研究。Miyata等[46]研究者发现在破裂的IA血管壁中浸润的T淋巴细胞数量要多于未破裂的IA，表明T细胞与参与IA的破裂。多个研究也证实了炎性反应与动脉瘤的产生与破裂密切相关[47,48]，但主要集中在对动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)预后方面的观察。Yun等[49]研究者共同纳入680名aSAH患者进行回顾性研究，结果提示SII水平升高可能是aSAH预后不良的独立预测因素，统计分析后得出SII指数的最佳临界值为960×109/L(95%CI 0.638～0.765，P=0.040)，灵敏度为63.8%，特异性为76.5%。关于SII与IA破裂风险是否相关，尚缺乏大规模前瞻性研究，但SII对于已破裂的颅内动脉瘤预后来说可能是个有用的预测指标。无论动脉瘤的性质如何，免疫炎症参与动脉瘤形成的微环境这个病理特征，决定了IA患者的临床预后，而血液学指标对于其预后的判断价值有限，有望采取免疫相关治疗，保护IA局部微环境，对预防IA形成和破裂有重要意义。

3.总结与展望

脑血管疾病是阻碍人类健康发展的重大公共卫生问题，从疾病本质上探索其病理生理机制以及预测影响预后可能的因素，采取行之有效的治疗方法是当下医疗发展要务。局部及全身的免疫炎症与脑梗死、脑出血、静脉窦血栓形成、颅内动脉瘤等多种脑血管病的发生、发展及临床预后相关。SII作为一种稳定易获取的新型生物学标志物，已经引起了国内外研究者的关注与重视，但仍需要大样本、高质量研究来确定SII在脑血管疾病中的应用价值，其特异性和敏感性有待于进一步证实。未来需要对中性粒细胞、淋巴细胞和血小板的数值进行动态检测，探讨不同时间点SII水平的变化对于脑血管疾病发生、发展及预后的判断价值。