Van Wyk-Grumbach综合征导致卵巢多囊性增大合并蒂扭转1例报道

王静楠，郝晓莹，张海涛，李东燕，任艺婷

(1.山西医科大学，太原 030000；2.山西医科大学第二医院妇产科，太原 030000)

1905年Kendle[1]首次报道了原发性甲状腺功能减退症与性早熟和骨龄延迟之间的关系，1960年Wyk等[2]将甲状腺功能减退、同性性早熟、骨龄延迟为特征的一组综合征定义为Van Wyk-Grumbach综合征(Van Wyk-Grumbach Syndrome，VWGS)。VWGS常发生在患有原发性甲状腺功能减退症而长期未经治疗的青少年中，其临床表现为甲状腺功能减退面容、溢乳、阴道不规则流血、卵巢及睾丸异常增大、身材矮小、骨龄发育延迟、腋毛阴毛缺如等，并伴有卵巢多房囊性改变以及垂体瘤样增生。上述临床症状在开始甲状腺素替代治疗后不久会得到明显改善[3]。本文报道1例VWGS患者的病例资料，并对相关文献进行整理分析，以期提高对该疾病的认识，减少误诊、漏诊和过度治疗。

一、病例资料

患儿，女，13岁，因“右下腹部阵发性疼痛3 d，加剧2 d”于2021年3月7日就诊于山西医科大学第二医院急诊科。患者系足月顺产儿，出生时身长正常，出生体重4 200 g。月经初潮年龄为12岁，月经不规则，周期30～60 d，经期3～7 d，经量正常，无痛经。月经初潮后乳房开始发育，无溢乳现象发生。近1年其父母注意到患儿发育迟缓，身高无明显增加，体重呈进行性增加。患儿父亲身高180 cm，母亲身高160 cm，1姐1妹均发育正常，目前没有同患儿类似情况发生。对患儿进行体格检查：身高130 cm，体重41 kg，身材矮小，体型肥胖，智力正常，痛苦面容，皮肤苍白，眉毛无脱落，无脱发；甲状腺无肿大，质软，无结节；双侧乳房发育Tanner Ⅲ级[4]，无溢乳；腋毛缺如；下腹部膨隆，腹壁紧张，肝脾肋下未触及，下腹正中可触及一巨大包块，上界达脐上2横指，两侧达腋前线，固定，不活动；下腹部压痛阳性，右下腹反跳痛阳性；外阴发育幼女型，阴毛缺如。化验血常规提示：白细胞计数11.78×109/L，中度贫血63 g/L。妇科超声检查：可见双侧附件区囊实性包块，内含多个分隔反射，左侧大小约89.5 mm×53.6 mm，右侧大小约143.0 mm×102.2 mm；右侧囊实性包块下方可见约71.6 mm×44.6 mm实性低回声区；子宫上方可见液性暗区，范围约86.1 mm×81.6 mm，直肠窝积液深度约22.5 mm，考虑双侧卵巢囊肿、右侧卵巢囊肿蒂扭转、盆腹腔积血可能。根据患儿病史、体征、实验室及辅助检查考虑右侧卵巢囊肿蒂扭转决定急诊行剖腹探查术，术中可见盆腹腔血性腹水约500 ml，子宫大小5 cm×4 cm，表面光滑，色泽正常，右侧卵巢囊肿连同右侧输卵管共同逆时针扭转720°，表面呈紫黑色，大小约18 cm×15 cm，其上可见破口，约3 cm×3 cm；左侧卵巢形成囊肿，大小约9 cm×7 cm，呈多房，表面光滑，色灰白，左侧输卵管被动拉长，遂行右侧附件切除术及左侧卵巢囊肿剥除术。术后回报入院时CA125为253.4 U/ml。术后病理报告为：左侧卵巢囊肿呈多房囊性，囊内含淡黄色清亮液，考虑多发滤泡囊肿；右侧附件送检卵巢、输卵管弥漫出血坏死，考虑卵巢、输卵管蒂扭转病理改变；右侧卵巢囊肿呈多房囊实性，内含血性液体。

由于术后病理检查报告提示为卵巢滤泡囊肿，随即行性激素及甲状腺功能检查发现，血清泌乳素(PRL)220.06 nmol/L，FSH 7.95 U/L，LH 0.14 U/L，E224.00 pmol/L，睾酮(T)0.01 nmol/L以及血清促甲状腺激素(TSH)>0.049 5 U/L、血清游离甲状腺素(FT4)2.13 pmol/L、血清游离三碘甲状原氨酸(FT3)3.15 pmol/L，甲状腺球蛋白(TG)0.03 ng/ml、抗甲状腺球蛋白抗体(TG-AB)52.60 U/ml。垂体MRI显示蝶鞍扩大，鞍底明显下陷，鞍内可见不规则异常信号，范围约1.83 cm×1.42 cm×1.01 cm；神经垂体略受压后移；视交叉及垂体柄略受压移位；考虑腺垂体体积增大。患儿先出现阴道不规则流血之后乳房开始发育，目前乳房发育Tanner Ⅲ级，腋毛阴毛缺如，考虑是患儿体内高FSH水平导致多个卵泡发育，体内产生高E2水平从而导致阴道流血和乳房发育，但T浓度为0.01 nmol/L，所以表现为腋毛阴毛缺如，结合术后病理报告、垂体MRI、性激素水平及甲状腺功能，术后诊断为VWGS，由于主治医生对VWGS认识程度不足，未行骨龄测定。术后给予患儿左旋甲状腺素片12.5 μg/d替代治疗，1周后调整用量至25 μg/d。治疗1月后复查血清FT4浓度为7.4 pmol/L、FT3浓度为7.07 pmol/L、TSH 0.037 8 U/L、PRL 72.86 nmol/L，甲状腺超声提示甲状腺弥漫性病变，考虑桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退症。现对患儿长期进行随访，并根据病情及时调整左旋甲状腺素片用量。

二、讨论

甲状腺功能减退症是儿童最常见的内分泌疾病之一，其常见的病因是自身免疫性甲状腺炎，以桥本甲状腺炎多见[5]。患有原发性甲状腺功能减退症的儿童常表现为青春期发育迟缓和身材矮小，但很少会导致性早熟。VWGS是继发于原发性甲状腺功能减退症的一种罕见临床表现。由于本例患儿身材矮小，甲状腺功能检查及甲状腺超声提示桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退症，必须与儿童矮小症中的生长激素缺乏症(Growth hormone deficiency，GHD)[6]相互鉴别。GHD发病机制目前尚不清楚，可能是由于垂体前叶合成和分泌生长激素不足，或者生长激素结构异常、受体基因突变等从而导致生长发育迟缓。GHD患儿出生时身长和体重正常，多在2～3岁后与同龄儿童差异显著，生长速度不超过4～5 cm/年，在青春期前可表现为第二性征缺如[6]。因GHD患者常表现为低FSH水平且不会出现阴道流血及乳房发育，与本例患儿的临床特征不相符，故本患儿不考虑为GHD。

本例患儿甲状腺功能低下、身材矮小、阴道不规则流血、乳房发育、腋毛阴毛缺如同时伴有双侧卵巢囊性改变，更倾向于VWGS。VWGS可发生于不同年龄，但多见于青春期女性，通常表现为FT4减少，PRL、E2及TSH升高，被认为是一种由FSH介导的青春期前反应[7]，目前，对VWGS的病理生理机制尚不完全清楚，其中，学者们认为长期未经治疗的原发性甲状腺功能减退症扮演重要角色。长期甲状腺功能减退会导致卵巢过度刺激，进而刺激卵巢多房囊肿的形成，其机制包括：(1)TSH、FSH和LH都是双链二聚体糖蛋白，在结构上存在相似之处，即α亚基结构相同，而β亚基结构不同，因此垂体反馈机制间存在重叠作用，缺乏特异性[1，8]，导致FSH水平升高，继发卵巢多房囊肿改变；同时有研究表明，在严重甲状腺功能减退症中高TSH水平可直接作用于FSH受体，对性腺产生类似FSH样作用进而刺激卵巢多房囊肿的形成[9]。另外，Anasti等[10]研究发现，重组人TSH与FSH受体相互作用刺激腺苷磷酸环化酶的活化，重组的TSH对FSH具有竞争性抑制作用，表明TSH和FSH均通过FSH受体发挥作用，临床中导致卵巢多发囊肿改变。(2)TSH可能通过刺激颗粒细胞中的甲状腺核受体，使卵巢对促性腺激素敏感性增加[11]。TSH也可以通过直接刺激卵巢FSH受体导致卵泡募集、卵巢囊肿、雌激素水平升高[12]，该病例中没有雌激素水平的升高，可能与切除右侧卵巢后采血有关，但体内仍有高水平FSH并且是导致患儿卵巢多房囊肿的直接原因。

VWGS也常被误诊为垂体泌乳素瘤，是因为在严重的原发性甲状腺功能减退症中，甲状腺激素水平降低会丧失对下丘脑的反馈抑制作用，导致促甲状腺激素释放激素(TRH)水平增加，从而引起垂体前叶TSH活性代偿性增加，导致垂体增生[13]，可在此类患者中发现垂体增生及相应的形态学改变，该患儿垂体MRI提示垂体体积增大，考虑与低甲状腺激素所致的垂体增生有关。垂体增大压迫垂体柄可能扰乱下丘脑对PRL分泌的抑制调控，TRH可刺激PRL和TSH分泌，当甲状腺激素水平较低时，TRH增加促进PRL分泌[14]，导致此类患者PRL显著增高。PRL分泌过量会降低促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲频率，促进FSH分泌和抑制LH，这可能解释了患儿FSH和LH水平的不一致[15]。

CA125和甲胎蛋白等肿瘤标志物升高也可见于VWGS中，这可能与卵巢囊肿分泌增加、腹膜刺激、长期甲状腺功能减退或清除延迟有关[16]。当青春期前后儿童或年轻女性出现双侧或单侧增大的卵巢囊肿时应考虑进行甲状腺激素检查，虽然肿瘤标志物可能帮助评估恶性肿瘤，但年轻女性在其他情况(如子宫内膜异位症、输卵管卵巢脓肿等其他良性疾病)下也会出现CA125水平升高[14]，肿瘤标志物升高不应单独作为年轻患者卵巢切除的指标。因此，当青春期前后儿童或年轻女性出现卵巢囊肿时应根据患者症状体征、实验室检查及影像学检查，在排除潜在内分泌疾病后综合做出诊断，避免不必要的手术或药物治疗[17]。

本例患儿出现右下腹阵发性疼痛3 d，加剧2 d，查体可见腹壁紧张，下腹部巨大包块，右下腹压痛及反跳痛阳性，同时妇科超声提示右侧卵巢囊实性肿物，考虑右侧卵巢囊实性包块蒂扭转，肿物直径>10 cm，选择行开腹探查手术。术中可见右侧卵巢囊肿连同右侧输卵管共同逆时针扭转720°，表面呈紫黑色，大小约18 cm×15 cm，结合患儿发生右下腹疼痛3 d，考虑右侧附件扭转后导致血运受损，卵巢功能开始出现急剧下降[18]，遂行右侧附件切除术及左侧卵巢囊肿剥除术。关于卵巢囊肿蒂扭转的术中处理，有学者提出，卵巢具有来自卵巢-子宫血管和盆底血管的双重血液供应保护，卵巢呈现暗紫色可能是继发于静脉充血而不是缺血，而且，卵巢的外观颜色与卵巢的功能无关，复位后的卵巢功能可高达92%[18]。儿童妇科恶性疾病约占儿童所有癌症类型的3%，其中，儿童卵巢恶性肿瘤仅占儿童所有恶性肿瘤的1%，目前恶性卵巢肿瘤在儿童中的真实发病率尚不清楚[19]，最常导致儿童卵巢扭转的病变通常是良性的[20]。Oltmann等[21]在对114例卵巢扭转病例进行回顾性分析后指出，在儿童群体中，扭转后的卵巢总体恶变率为1.8%；由于卵巢扭转发生恶变率低，且具有恶变的卵巢在手术中比较明显，因此只有具有明确恶性病变的临床证据时，才考虑进行前期的卵巢切除[22]。虽然卵巢切除后可降低坏死性卵巢残留的发病率，然而，卵巢扭转发生后并没有证据表明保留卵巢与随后并发症发生率的增加有关[18]，因此，在尚不能明确扭转卵巢是否仍存在功能时，应提倡保护卵巢功能的保留卵巢复位手术。Burns等[17]也提到不切除卵巢既不会增加术后发病率，也不会导致再次手术可能。该病例手术治疗中，因未考虑到可能为功能性肿瘤，同时患儿已腹痛3 d，右侧卵巢囊肿直径18 cm，表面破溃，考虑右侧卵巢功能严重受损，扭转复位后血栓发生风险极高，遂行右侧附件切除；但左侧卵巢囊肿外观呈多房囊性变，表面光滑，如果考虑到为功能性肿瘤，术中可不必行囊肿剥除术，卵巢囊肿穿刺保守处理即可，能够更好保护卵巢功能。

VWGS的确切病理生理机制尚不清楚，容易被误诊为卵巢囊肿、垂体瘤等其他疾病，当儿童和青春期女性出现急腹症及卵巢多房或多囊性改变时，应考虑到VWGS，并进行内分泌学科会诊，一旦确诊应终生甲状腺素替代治疗，随着甲状腺功能的恢复，其他症状均能得到改善，可避免不必要的手术治疗；如果可疑卵巢囊肿蒂扭转行急诊手术时，应综合评估卵巢情况，病情允许时选择保守性的卵巢复位手术，术后再追加甲状腺素，可能会有更理想的治疗效果。