孕期PM2.5暴露对子代出生体重影响的研究进展

罗云云，陈适，潘慧

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科，卫健委内分泌重点实验室，疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730)

细颗粒物(PM2.5)是大气颗粒物中危害健康的重要成分，其可通过呼吸系统进入人体，沉积在全身器官和组织。有研究表明，PM2.5可导致哮喘、过敏性鼻咽炎等呼吸系统疾病，动脉粥样硬化、血栓等心血管系统疾病，还有胚胎先天畸形、胎儿出生体重异常等不良妊娠结局[1]。孕期暴露在PM2.5环境下与子代出生体重变化之间存在联系[2]。但目前大多数研究都是地区性的流行病学报道，缺乏整体的报道总结分析，且没有孕期PM2.5暴露对子代出生体重影响的相关机制分析。本文就孕期PM2.5暴露对子代出生体重影响的流行病学关联和作用机制进行总结，综述如下。

一、PM2.5概述

PM2.5指空气中空气动力学当量直径≤2.5 μm的可悬浮颗粒物，其在空气中的含量与空气污染程度成正比[3-4]。目前PM2.5已知的化学成分有元素碳、有机碳、无机成分和微量重金属元素等[5-6]。PM2.5的主要来源有自然源和人为源，人为源的危害较大，包括交通工具使用燃料后尾气直接排出或其他材料不完全燃烧产生的黑炭颗粒等。许多流行病学研究已证实，PM2.5与影响人类健康的一系列疾病发生存在关联，且与不良妊娠结局关系密切[7-10]。

二、子代出生体重的影响因素

1.母体因素：包括母亲的初产年龄、怀孕周数、胎次和是否多胎，母体孕前的体质量指数(BMI)，母亲是否有吸烟、酗酒等不良嗜好，怀孕期间的营养状况[11]，孕期环境因素如空气污染[12]等，都对子代出生体重产生一定影响。

2.胎盘因素：包括胎盘形态、结构，胎盘重量、体积，胎盘血管动力学，胎盘表观遗传学，胎盘内分泌因素[13]等，都会影响子代出生体重。

3.胎儿因素：包括胎儿营养状况、性别等。

三、孕期PM2.5暴露与子代出生体重的流行病学关联

1.PM2.5与低出生体重儿/小于胎龄儿：新生儿出生体重减低可表现为低出生体重儿(LBW)或小于胎龄儿(SGA)。LBW是指出生时体重小于2 500 g的新生儿，其中小于1 500 g的新生儿称为极低出生体重儿(VLBW)，小于1 000 g的新生儿称为超低出生体重儿(ELBW)。WHO在2012年报告的LBW全球年发生率为15%～20%；一项覆盖我国14省的回顾性调查研究显示LBW的发病率为6.1%[14]。SGA是指出生体重和/或身长低于同胎龄同性别平均值的第10百分位数或平均值2个标准差的新生儿。在发达国家约有10%的足月儿为SGA，而在发展中国家这一比例为20%[15]。

Dadvand等[16]综合了9个国家14个研究中心的数据，采用meta分析综合评估的方法，量化母亲妊娠期间空气颗粒物的暴露与足月胎儿出生体重之间的关联，结果显示整个妊娠期间，PM2.5暴露浓度每增加10 μg/m3，足月LBW发生的风险增加1.10倍[OR=1.10，95%CI(1.03，1.18)，P<0.05]，提示妊娠期的孕产妇暴露于PM2.5污染的环境与足月LBW存在相关性。这一现象在多个地区的流行病调查研究中也得到证实[17-18]。Yuan等[19]综合了42项孕产妇PM2.5暴露与出生结局的队列研究结果，其中5项是关于孕期不同阶段的PM2.5暴露(整个孕期、孕中期和孕晚期)与SGA出生风险的关联研究，结果显示母体妊娠期不同阶段的PM2.5暴露均与SGA出生风险之间存在正相关关系。

2.PM2.5与巨大儿/大于胎龄儿：新生儿出生体重增加可表现为巨大儿或大于胎龄儿(LGA)。随着经济发展和生活水平的提高，巨大儿和LGA的出生率呈上升趋势[20]。巨大儿是指无论胎龄大小，出生时体重达到或超过4 000 g的新生儿[21]。巨大儿的发生率在不同国家之间存在很大差异，在世界范围内约占新生儿出生率的9%[22]。LGA是指出生体重高于同胎龄儿体重的第90百分位数的新生儿，LGA会增加死产、胎儿缺氧、产后出血、会阴撕裂等并发症的几率[23]。一项覆盖了2010—2012年中国31个省、市、自治区共177 841人次妊娠期妇女的孕期调查研究分析发现，孕产妇妊娠各阶段PM2.5浓度升高与巨大儿发生风险增加呈显著相关，但当PM2.5浓度超过100 μg/m3后，其发生风险不随PM2.5浓度增大而继续增加[24]；该研究覆盖了中国大多数地区，包括PM2.5浓度高的中东部地区。

小结，大部分流行病学研究报道孕期PM2.5暴露对子代出生体重的影响主要表现为低出生体重儿/小于胎龄儿的出生，也有个别研究报道孕期高浓度的PM2.5暴露与巨大儿的出生风险相关。

四、孕期PM2.5暴露影响子代出生体重的机制

Sordo等[25]研究检测了84名孕期PM2.5暴露的孕产妇淋巴细胞的基因毒性损伤情况，发现PM2.5可以穿过胎盘，导致胎儿细胞DNA损伤。PM2.5进入体内后通过直接作用于胎盘影响子代的出生体重，其可能的作用机制如下。

1.血管重构：胎盘是胎儿与母体之间物质交换的重要器官，负责从母体输送氧气和其他营养物质到胎儿，供应其生长发育所需。de Fátima Soto等[26]研究表明，PM2.5可使胎盘结构和功能发生改变，包括母胎界面血管网的异常，进而影响营养物质从母体到胎儿的交换，导致LBW和宫内生长限制(IUGR)儿的出生。Liu等[27]也得出了相同的结论，对20只妊娠大鼠给予低剂量的气管内PM2.5灌注，分娩后对大鼠胎盘进行HE染色和组织切片，结果观察到胎盘绒毛膜炎和血管血栓的出现，两者可能导致胎盘血流量降低，氧和其他营养物质交换受到影响，最终导致胎儿生长受限和出生体重变化。以上推测PM2.5会影响胎盘血管的结构和功能，从而影响营养物质输送到胎儿，可能导致低出生体重儿和胎儿生长受限。

2.炎症机制：大量研究表明，环境中的PM2.5会引发全身各系统的炎症。de Melo 等[28]将Wistar大鼠暴露于过滤空气(对照组)或600 μg/m3的PM2.5微粒(污染组)中，研究发现与对照组相比，暴露于PM2.5污染环境的大鼠妊娠前和妊娠期间胎盘和胎儿部分的白介素-4(IL-4)含量均有所升高，提示胎盘存在炎症反应。推测PM2.5颗粒物可促进胎盘炎症反应的发生。胎盘的羊膜腔在正常生理状态下处于无菌状态，胎盘如果发生炎症反应，伴随炎症细胞的侵入，绒毛的自身弹性及韧性受到破坏，绒毛膜逐渐纤维化，使绒毛间隙的容积变小，氧和其他营养物质交换受限，最终导致营养物质输送减少，影响胎儿宫内的生长发育，可出现出生体重的变化。

3.氧化应激机制：Nääv等[29]将妊娠早期滋养细胞株(HTR-8/SVneo)暴露于不同浓度的PM2.5培养基中，使用ROS-GloTM分析胎盘细胞的H2O2生成量的变化，结果显示随着PM2.5暴露时间和暴露剂量的增加，胎盘细胞产生H2O2的量也显著增加，提示PM2.5的暴露环境会提高胎盘细胞氧化应激的水平。胎盘的氧化应激可对胎盘细胞造成一定程度的氧化损害，从而导致胎盘的物质转运能力减弱，进一步影响胎儿营养物质摄取，影响出生体重变化。

4.免疫机制：目前未有PM2.5等环境污染物作用于胎盘引发免疫反应的机制研究。Zhang等[30]将孕期母鼠暴露在PM2.5环境中，检测到大鼠体内Th17和Treg细胞，IL-17、IL-6和IL-10的表达与正常对照组相比有显著差异，提示PM2.5暴露可影响体内免疫反应。Bezemer等[31]将野生型C57BL/6J小鼠暴露在大气PM2.5污染环境中，发现PM2.5可激活体内树突状细胞并诱导CD4+T细胞的Th2型细胞因子反应，导致Th1/Th2功能失衡，而Th1/Th2功能失衡与组织损伤有关。以上研究结果均提示机体暴露于PM2.5污染后，免疫系统被激活，产生各种不同的细胞因子，参与介导炎症细胞浸润及组织损伤。PM2.5对胎盘的免疫毒性作用机制还没有完全研究清楚，可能通过产生氧化应激、炎症刺激等过程，损害胎盘功能和结构，进一步影响到胎儿营养物质摄取和宫内生长发育情况，从而导致出生体重发生变化。

5.表观遗传机制：大量研究表明，空气污染PM2.5等可对全身系统和组织的甲基化水平产生影响。Janssen等[32]对240例新生儿进行队列研究，定量检测新生儿胎盘DNA中5′-甲基去氧胞苷和去氧胞苷含量，研究妊娠不同时间窗的胎盘整体DNA甲基化与PM2.5暴露环境的相关性，结果显示PM2.5浓度与胎盘整体DNA甲基化水平均存在显著的独立正相关，PM2.5暴露浓度每增加5磅/m3，胎盘整体DNA甲基化相对减少2.19%。推测怀孕期间暴露于PM2.5可能影响胎盘的DNA甲基化模式。同时，胎盘印记基因的表达也可调节胎盘生长和营养代谢。目前未有PM2.5通过影响表观遗传直接导致胎儿出生体重变化的机制研究，其可能通过影响某些信号通路作用对胎儿的出生体重产生影响。提示PM2.5可能通过改变胎盘的表观遗传模式，影响到胎盘生长和代谢，进一步影响胎儿出生体重。

五、PM2.5的防治和干预

研究人员在PM2.5对机体造成损害的药物防治领域做了大量工作。有研究发现，补充鱼油和维生素E能显著改善PM2.5诱导的体内器官氧化应激和全身炎症反应，其中鱼油改善作用更明显，这与鱼油中的ω-3多不饱和脂肪酸关系密切[33]。大量研究显示，ω-3多不饱和脂肪酸对全身炎症、氧化应激的拮抗和免疫系统的稳定起着重要作用[34]。此外，有研究报道，白藜芦醇治疗可消除PM2.5诱导的组织炎症和纤维化，但具体药效还有待进一步明确[35]。目前尚无明确的方法减轻或预防PM2.5所致的健康损伤。控制PM2.5污染和加大环境保护力度，是从源头上有效预防PM2.5导致各种不良妊娠结局的重要举措。

六、结论和展望

综上，大量流行病学研究证实，孕期PM2.5暴露与子代出生体重之间存在相关性。PM2.5可能通过血管重构、炎症、免疫、氧化应激、表观遗传等机制影响子代出生体重的变化，同时也应该考虑在高浓度的PM2.5环境下，人类外出活动减少等主观社会行为因素对子代出生体重变化的影响。目前孕期PM2.5暴露与子代出生体重的关联多是流行病学研究，缺乏生物分子层面的机制和病因研究，未来还需深入开展动物、细胞水平的基础研究来探索孕期PM2.5暴露导致子代出生体重变化的具体机制。此外，研究PM2.5环境因素可为后期研究缺氧等其他环境因素对子代出生体重的影响开辟新的道路，同时也为后期开展针对性的药物防治或其他治理措施提供理论基础和科学依据，避免子代出生体重异常等不良妊娠结局的出现。