胎盘植入性疾病分子机制和病理诊断研究进展

曾晚，刘从容，黄欣，王妍*

(北京大学第三医院1.妇产科；2.病理科，北京 100191)

胎盘植入(placenta accreta)是一个组织病理学的术语，由产科医生Irving和病理科医生Hertig在1937年共同提出[1]，当时主要描述了胎盘绒毛附着于子宫肌层表面的现象。2018年，国际妇产科联盟(FIGO)将不同类型的胎盘种植异常统称为Placenta accreta spectrum disorders(PAS)[2]，近年来国内学者多使用中文“胎盘植入性疾病”进行统一命名。病理学上根据胎盘绒毛侵入子宫壁的深度不同，将胎盘绒毛直接粘附于子宫肌层表面，尚未侵入肌层称为胎盘粘连(placenta creta)；胎盘绒毛侵入子宫肌层称为胎盘植入(placenta increta)，胎盘绒毛穿透子宫肌层至浆膜层或邻近器官为穿透性胎盘植入(placenta percreta)。对于胎盘植入不同类型的定义，目前尚不完全统一[3]。例如，中国2015年的专家共识将胎盘绒毛侵犯子宫浅肌层诊断为胎盘粘连[4]，而FIGO和英国皇家妇产科协会则认为只有彻底穿透浆膜面，即子宫浆膜不完整才能诊断穿透性胎盘植入[5-9]。

组织病理学诊断通常被认为是疾病诊断的金标准。目前，较为公认的胎盘植入病理诊断标准为镜下检查发现底蜕膜完全或部分缺失，这一标准在临床和组织病理学的研究中应用广泛。一项系统回顾性研究发现，约50%的胎盘植入队列研究缺乏组织病理学诊断，仅依据临床诊断进行判断[10]。18%～29%临床诊断为PAS的病例，其病理标本送检后未得到相应的证实[11]。此外，即使临床与病理均诊断为PAS，二者所诊断的病变类型也可能不符，且通常表现为临床诊断的程度较病理诊断的严重。本文通过对PAS病理分子机制和病理诊断的研究进展进行综述，以期深入了解其发病机制，为提高临床诊断的准确性提供依据和参考。

一、病理分子机制

(一)底蜕膜缺失

PAS的发病机制尚不清楚。目前较为公认的观点是PAS发生与子宫的蜕膜化不全或缺失有关[12]。子宫内膜甚至肌层的损失或者结构异常是导致蜕膜化缺失的主要原因。子宫内膜正常蜕膜化可阻止滋养层细胞的过度侵袭，抑制母体的免疫反应。当子宫内膜或者肌层发生损伤时，子宫局部瘢痕形成，瘢痕部位内膜缺失无法发生蜕膜化，瘢痕周围的肌纤维常呈退变、玻璃样变，伴纤维组织增生和炎细胞浸润[13]。同时，新生血管数量少，血流量减少伴血供不足，导致或促进局部肌层永久性退化和再上皮化减少或缺失。当胎盘附着于子宫瘢痕部位时，由于该部位蜕膜化不全或缺失，胎盘绒毛缺乏底蜕膜的屏障作用而与子宫肌层直接接触，进而发生PAS[14]。

(二)绒毛膜外滋养层细胞入侵

PAS中绒毛膜外滋养层细胞(extravillous trophoblast，EVT)侵入子宫壁的深度更深，细胞更加肥大，且数量更多。既往有学说认为PAS是由于滋养层细胞生物学行为异常，过度侵袭所致[15]。但是，目前尚缺乏直接证据证明PAS患者滋养细胞侵袭能力增强。Kim等[16]学者的研究提示PAS患者EVT增殖指数和凋亡率与正常妊娠相比并无明显差异。近年来，有学者认为胎盘绒毛和滋养层细胞达到子宫深肌层甚至浆膜层的现象是继发于蜕膜化失败的现象[15]。当子宫瘢痕伴随肌层消失时，该部位子宫在增大的过程中可能发生瘢痕组织裂开，如果胎盘绒毛正好附着在相应部位，胎盘绒毛组织即可通过裂隙达到或接近子宫深肌层甚至浆膜层。

EVT是由细胞滋养细胞经上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)而来，并通过侵入蜕膜基质和子宫肌层内1/3实现其功能[17]。有研究发现，与前置胎盘相比，妊娠晚期PAS患者EVT间叶表型特征更明显，EMT相关基因表达更显著[18]。正常妊娠EMT过程发生在早孕期，随妊娠进展，滋养细胞的EMT特征逐渐消失。PAS患者妊娠晚期滋养层细胞仍表现EMT特征，维持其侵袭和迁移能力[18]，提示滋养层细胞向间叶表型分化可能是促进细胞迁移的重要原因。同时，有学者发现绒毛膜外滋养层细胞和合体滋养层细胞中促侵袭因子表达上升，如表皮生长因子受体、基质金属蛋白酶等[19-20]，抑制因子表达下降，如可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFLT-1)、人表皮生长因子受体-2(HER2)等[19，21]，且血管内皮生长因子和Endoglin等促血管生成相关因子表达增加，而Endostain和缺氧诱导因子-1α等抗血管生成蛋白表达下降[22]。

(三)血管重塑

正常妊娠时，子宫内膜和内1/3浅肌层的螺旋动脉发生重塑。子宫深肌层的放射状动脉和弓形动脉仍保持高度血管张力，使子宫循环始终处于高排低阻状态，满足胎儿的供血供氧需求。子宫瘢痕部位血管生成减少，循环受损。Flo等[23]通过对妊娠22～24周孕妇子宫血流量的研究发现，与前次阴道分娩孕妇相比，剖宫产病史女性的子宫血管阻力增加，血流量减少。PAS患者螺旋动脉重塑不足，深层血管异常扩张、重建，甚至新生血管形成[24-25]，常见于穿透性胎盘植入，导致严重产后出血和子宫切除。

二、病理标本观察与取材

PAS病理诊断的准确性与标本观察和取材有密切关系。子宫切除标本的观察不仅需要在术后常规标本取材时进行，还应当在术中和术后即刻对子宫进行观察、留取图像资料和规范描述。有学者发现，PAS术中所见到的血管特征，例如在子宫浆膜面与膀胱后壁之间穿行的桥接血管(bridging vessels)，在子宫切除标本术后，即使是即刻检查仍无法观察到[11]。Dannheim等[26]和Jauniaux等[11]在标本固定前、术后即刻检查标本和保留图片信息，并进行规范的文字记录等，使得PAS的病理诊断效率和准确率得到一定程度的提高。因为手术过程可能对子宫原有形态造成破坏，导致术后标本形态失常，难以辨别原有解剖位置。此外，在标本固定时应注意，子宫标本体积较大，直接固定可能导致固定不充分，进而影响切片质量；将标本沿纵轴间隔2～3 cm连续分切，不仅可以观察局部胎盘组织与肌层间的关系，还有利于组织充分固定。对于临床已诊断或可疑PAS的标本，应结合术中和术后观察尽可能全面取材包括胎盘、宫颈/子宫下段、侵袭交界面等。切开固定和全面取材，有助于提高取材质量和病理诊断效率及准确率。

小结，术中和术后即刻的图像留取，对子宫标本进行全面整体的规范描述，纵行切开子宫标本并对局部进行观察、图像留取和描述，连续分切并充分固定，固定后标本规范全面取材和制片，才能完成PAS标本处理的完整流程。形态观察和规范化描述需要临床医生和病理科医生共同协作，才能有利于病理科医生辨别解剖结构和准确诊断PAS及类型。

三、病理特征

(一)大体特征

当有临床表现、影像学资料及分娩时异常征象提示PAS时，产科医生通常会对产后胎盘和(或)子宫标本进行细致检查。结合PAS的大体特征及术中所见，目前对于PAS的分级包括2019年FIGO提出的病理分级[6]和2020年美国腹部放射学会和欧洲泌尿生殖器放射学会提出的临床分级[27]。FIGO病理分级系统针对子宫切除标本：Grade 1指的是胎盘与子宫肌层界限尚清晰，子宫肌层无变薄；Grade 2指胎盘与子宫界面不规则，但未累及子宫肌层的外1/4，即浅表侵犯；Grade 3指深部侵袭，3A指子宫浆膜面完整，3D为子宫浆膜面破裂但无子宫之外组织的侵犯，3E为累及子宫外结构。

PAS的大体特征与送检标本的类型有关。如为胎盘在位子宫切除标本，且图像资料清晰、标本留取规范完整，即可进行相应的临床和病理分级。植入性或穿透性胎盘植入可以表现为胎盘组织包裹在浆膜内，或子宫浆膜面可见迂曲增粗的新生血管。切开后可见子宫前壁肌层变薄，局部甚至缺乏肌层。需要注意的是，标本固定可引发子宫肌壁的收缩、使得某些植入性胎盘悬浮于子宫标本切缘，由此导致穿透性胎盘植入的误诊[27]。结合取材前留取的完整影像学资料有助于正确判断。若为胎盘分离后的子宫标本，宫腔内常可见出血、粗糙部位，提示胎盘种植于此处，有时可见滞留的绒毛结构。如果只将胎盘组织送检，可见胎盘底板断裂、胎盘母体面结构破坏及绒毛小叶缺失等现象，有时还可在胎盘母体面检出白色子宫肌层样组织[28]。送检标本为胎盘时可能会在胎盘底板上发现子宫平滑肌纤维，这一异常组织学表现称为底板肌纤维(basal plate myometrial fibers，BPMF)，其临床意义仍存在较大争议。有学者认为这是一种隐性胎盘粘连(occult placenta accreta)[29]，也有学者将其看作是区别于PAS的一种异常表现，是再次妊娠发生PAS的高危因素[30]。

(二)镜下特征

1.PAS的基本特征：PAS组织病理学特征是底蜕膜的部分或完全缺失[12]，这也是目前大部分研究所采用的病理诊断标准。正常胎盘着床部位的生理结构包括胎盘底板绒毛、罗氏纤维层、尼氏纤维层和蜕膜层。底蜕膜缺失主要基于PAS手术后胎盘着床部位的镜下观察，即绒毛组织和子宫肌层之间存在局灶或大面积底蜕膜缺失，包括胎盘绒毛直接附着于子宫浅肌层的区域，或者二者之间仅存在一层纤维素层和中间型滋养层细胞[31-32]。这也与既往认为镜下必须明确观察到绒毛组织锚定和粘附在子宫肌层才能诊断为PAS有一定差别[1]。也有学者提出，只要镜下观察到蜕膜不连续或完全缺失，即使尼氏纤维层和罗氏纤维层均正常存在也可以诊断PAS[28]。对于胎盘粘连，通常只能获得胎盘标本，难以观察到典型的“底蜕膜缺失”，较难得到病理诊断的支持。Jauniaux等[6]认为，目前的病理分级仅适用于全子宫切除标本。另外，对“底蜕膜缺失”的不同定义及描述，导致研究中PAS的发生率存在差异。

2.PAS的其他特征：绒毛膜外滋养层细胞：正常妊娠时，间质EVT仅浸润子宫内膜和内1/3肌层(也称为接合区)，随后融合形成多核滋养巨细胞(multinucleated trophoblast giant cells，MNGC)并丧失侵袭和迁移能力[33]。而血管内EVT则重塑接合区子宫螺旋动脉。PAS中，EVT不再局限于子宫肌层内1/3，而是出现在深肌层，甚至达到或超过浆膜层。较多研究发现PAS子宫肌层内EVT的数量及密度增加，而MNGC的数量却减少[16，25]。有研究报道，在×100倍镜下观察，每个视野内，PAS组EVT细胞数为平均38个，MNGC约为平均15个；非PAS组EVT细胞和MNGC分别为平均19个及10个；PAS组患者局部EVT相对数量增加且密度高，但两组MNGC差异并无统计学意义[16]。但由于母胎界面细胞成分极其复杂，植入部位母体组织变薄，EVT的绝对数量计数非常困难。EVT总数在PAS患者与正常妊娠相比是否有绝对数量的增加，仍存在争议。

血管重塑：子宫螺旋动脉重塑是维持正常妊娠的重要环节。组织学研究提示，PAS患者胎盘种植部位缺乏蜕膜的区域，螺旋动脉重塑数量减少，子宫深肌层内血管异常扩张[24-25]。螺旋动脉重塑不足与子宫的瘢痕组织血管数量减少、血供不足有关[24]。Tantbirojn等[24]指出评估血管重塑时，观察到埋于玻璃样基质中的EVT将血管全周径的平滑肌完全取代时为重塑完成，否则称为重塑不良。2012年，有学者对组织病理学上的子宫螺旋动脉重塑进行量化，以便于进行评价和比较，具体为：在距离种植部位2.5 mm内进行取材，每个材块上观察5条螺旋动脉，以螺旋动脉壁内滋养细胞浸润状态、血管内皮细胞滋养细胞取代、血管周围平滑肌细胞破坏和纤维素样物质沉积的表现进行计分[25]。Chantraine等[34]对13例胎盘在位子宫切除标本进行了研究，结果提示PAS病例胎盘种植部位血管数量减少50%～60%，但平均管径更粗大，约为对照组管径的1.5倍，其总面积在子宫内膜面所占比例与正常对照组相似[(14±2)% vs.(12±2)%，P=0.48]。这一现象可能有助于理解PAS虽然存在螺旋动脉重塑不足，但是与子痫前期不同，PAS虽然常常合并产后出血，但较少出现胎儿生长受限、小于孕龄儿等围产儿不良结局。有研究观察到PAS静脉管腔内有EVT和破碎的绒毛组织[29]，但对于PAS是否存在静脉系统血管重建，目前仍有较大争议。

近年来，PAS的发病率正在逐渐上升，组织病理学是目前诊断PAS的金标准。但由于疾病自身的特征导致术中在位胎盘与术后胎盘离体后的组织形态特征可能差异明显，以及手术本身对子宫和胎盘标本的破坏使得取材部位和送检组织受限，因此常常会出现临床过度诊断，而病理则容易漏诊的情况。术中及术后联合巨检，规范留存影像资料及专业描述，提高取材的准确性，结合显微镜检查结果的正确解读，将大大提高病理诊断的准确性。同时期待未来对PAS的病理特点进行更为深入的研究，从而能为更精准诊断和临床诊疗提供帮助。