性激素结合球蛋白在生殖医学中的应用研究进展

叶雅萍，李萍

(厦门大学附属妇女儿童医院(厦门市妇幼保健院)生殖医学科,厦门市生殖与遗传重点实验室，厦门 361000)

性激素结合球蛋白(SHBG)在医学中应用广泛，其在妇产科疾病、性早熟、乳腺发育、妊娠期高血压疾病、糖尿病、甲状腺疾病、绝经后骨密度改变、绝经后冠心病、肺结核辅助诊断等中的应用价值均有文献报道[1-5]。本文就SHBG在生殖医学中的最新应用进行综述如下。

一、SHBG的结构、生理功能及基因型

SHBG是氨基酸残基组成的多肽链同型二聚体，其具有单一结合位点，能与性激素结合，结合位点分布在两个单体之间且结构牢固[6]。体内性激素水平可以调节血清SHBG水平，雌激素刺激SHBG生成，总睾酮(T)则抑制SHBG生成。每种性激素与SHBG的亲和力不同，SHBG主要与T结合，与T的亲和力是雌激素的3倍，与E2的亲和力是雌酮(E1)的4倍[7]。性激素与SHBG结合形成复合物，以避免被血管吸附、生物及化学降解[8]。体内只有游离的性激素才具有生物活性，SHBG通过与性激素特异结合，调节性激素活性、稳定其浓度[9]。血清SHBG水平也受胰岛素调控，当机体胰岛素对血糖敏感性降低时，胰岛素代偿性分泌增加，肝脏合成SHBG减少[6]。SHBG可直接作用于部分组织受体，在子宫内膜、乳腺、附睾等局部组织表达[10]。SHBG还与男性生育力相关，参与生精功能调节，并与精子活力呈正相关[11]。SHBG在人类生殖过程中发挥着重要的作用。

SHBG基因由8个外显子和7个内含子组成，编码区在第17对染色体短臂p12～p13上[11]。SHBG的产生受遗传、激素、营养及代谢等方面的调节，遗传因素决定SHBG表达水平[12]。SHBG基因多态性可能改变蛋白的产生及分解，从而使得不同个体间存在SHBG表达差异。SHBG基因多态性影响人血清SHBG水平和疾病表达的类型[13]。SHBG基因多态性可能与某些生殖疾病相关，需要进一步研究来明确其在疾病发生、发展中的作用，以提高人类的生殖健康水平，并为临床提供新的诊疗思路及预测方法。

二、SHBG与多囊卵巢综合征(PCOS)

PCOS是一种最常见的妇科内分泌疾病，在临床上常表现为雄激素过高、持续无排卵、卵巢多囊改变。PCOS不仅会引起生殖功能障碍，还常伴有糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及心血管疾病等。及早诊断、及时治疗可以帮助PCOS患者成功受孕。血清SHBG水平降低是PCOS患者最显著的特征之一。PCOS患者的高胰岛素血症抑制肝脏合成SHBG，SHBG浓度下降，游离雄激素升高，从而影响胰岛素代谢，产生胰岛素抵抗，促使机体代偿性分泌更多胰岛素[14-15]，最终导致糖代谢紊乱，形成恶性循环。高胰岛素血症也可作用于卵泡，促使雄激素分泌增多，促进卵泡募集，窦卵泡数量增加[16]，抗苗勒管激素(AMH)水平升高。雄激素过多则抑制卵泡发育，导致卵巢囊性增大，甚至排卵障碍[17]。有研究显示，PCOS患者体内硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)水平高于非PCOS患者[18-19]。20%～30%的PCOS患者血清DHEA-S水平显著升高，且血清DHEA-S水平与SHBG水平呈负相关[20]，这可能是由于PCOS患者体内胰岛素水平升高，肾上腺对促肾上腺皮质激素的敏感性增强，从而促使血清DHEA-S水平升高，SHBG水平降低。有研究发现，PCOS患者血清AMH、DHEA-S、T水平显著高于对照组，而SHBG水平显著低于对照组，SHBG与DHEA-S、AMH、T、胰岛素抵抗呈负相关，血清SHBG水平可作为PCOS的有效监测指标[21]。PCOS患者孕前血清SHBG水平越低，其孕期发生妊娠期糖尿病(GDM)的可能性越大，提示PCOS患者孕前血清SHBG水平是预测GDM的可靠指标[22-23]。PCOS患者进行SHBG、T与胰岛素检测，能为早期PCOS干预提供可靠的实验依据。

三、SHBG与高雄激素血症

临床上常用血清总T来诊断高雄激素血症，但仅游离T才具有生物活性。血中SHBG可与80%的雄激素结合。游离睾酮指数(FAI)是判断体内高雄激素血症的可靠指标[24]。高雄激素血症可能与高胰岛素和低SHBG水平有关。下列因素可促进雄激素合成：(1)卵巢胰岛素受体通过胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体增加雄激素合成；(2)胰岛素促进IGF-1生成，抑制肝脏IGF结合球蛋白合成，增强IGF-1生物利用度，雄激素合成增多；(3)胰岛素抑制SHBG合成，游离T水平升高；(4)LH作用于卵巢卵泡膜细胞，胰岛素增强垂体LH释放，卵泡膜细胞产生更多雄激素。何均等[25]发现，血清SHBG水平低的患者雄激素水平显著高于对照组，而正常受精率、胚胎着床率、临床妊娠率均显著低于对照组，表明雄激素对卵泡局部微环境不利并影响妊娠结局。

四、SHBG与肥胖

在生殖门诊发现，肥胖与性激素水平改变、代谢紊乱、月经改变、稀发排卵/无排卵、不孕、流产等关系密切，尤其是肥胖PCOS不孕症患者。肥胖与血清SHBG水平呈负相关，肥胖会加重PCOS患者胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、高雄激素血症、不孕等，并引起一系列相互关联的疾病[26]。Silfen等[27]研究发现，肥胖症患者血清LH及SHBG水平下降，雄激素升高时，出现自发排卵困难、促排药物用量难以把握、多卵泡发育等。肥胖可加剧不孕和月经紊乱，增加流产风险，这也可能与自身免疫反应或炎症因子分泌失调有关。许娟等[28]发现，PCOS不孕症患者中肥胖组胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白、胆固醇水平显著高于非肥胖组；心血管疾病、糖尿病、代谢综合征等疾病的发生风险显著高于非肥胖组。合理控制饮食和运动可减轻体重、增加胰岛素敏感性、提高SHBG水平可以改善高雄激素血症临床症状及月经周期，促进卵泡发育，甚至恢复排卵并有助于受孕。减轻体重有利于改善患者不孕的治疗结局并规避母婴远期健康风险[29]，这对提高优生优育水平具有积极和长远的意义。

五、SHBG与代谢疾病

1.SHBG与胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是指生理状态下，机体组织、器官对葡萄糖的吸收和利用效能降低，血糖水平正常或升高，胰岛素水平升高。SHBG受血浆胰岛素调控，胰岛素对血糖敏感性下降时，其代偿性分泌增加，胰岛素水平升高，抑制SHBG合成与分泌，肝脏合成减少，代谢紊乱进一步加重，从而形成恶性循环。SHBG与体质量指数(BMI)、胰岛素抵抗的关系与多因素有关，且具有双向性。血清SHBG水平降低是高胰岛素血症、胰岛素抵抗的特有标志。PCOS患者血清SHBG水平与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、BMI、腰围和甘油三酯呈负相关[30]。

2.SHBG与代谢综合征(MS)：MS是一组以肥胖、高血糖、血脂异常以及高血压等聚集发病、严重影响机体健康的临床症候群。Hua 等[31]研究证实，SHBG与MS具有独立相关性。陈国芳等[32]研究发现，血清SHBG水平变化与HOMA-IR、甘油三酯水平呈负相关，与MS的发生呈正相关。低SHBG水平可预测MS的发病风险，高SHBG水平可能延缓MS的发生、发展。血清SHBG水平有望成为筛查代谢性疾病的新指标，为预防代谢性疾病提供新思路。

六、SHBG与男性生育力

SHBG基因多态性与男性生育力存在一定相关性。有学者发现，SHBG等位基因型或变异Asn等位基因的男性患者体内SHBG水平较高时，其发生不育的风险较低[33]。SHBG与男性精液质量密切相关。SHBG不仅可与性激素结合，还可调节生精功能。T/雌激素比例的下降与男性不育有关，可出现生精功能障碍。SHBG水平也与男性精子成熟相关，SHBG与T结合并运到附睾，调控局部雄激素作用并由此影响精子成熟。另外，SHBG水平还与男性勃起功能障碍、少弱畸形精子症有关[11]。

七、SHBG与其他

1.SHBG与女性月经周期：Xita 等[34]研究发现，SHBG基因多态性与月经初潮年龄相关。SHBG能改变血清性激素水平从而引起女性月经周期紊乱[35]；月经周期紊乱且肥胖的女性患者血清SHBG水平显著低于月经周期正常者，其雄激素水平显著高于月经周期正常者[36]。

2.SHBG与反复性流产(RSA)的相关性：沈娟娟等[37]对RSA患者孕早期血清胰岛素HOMA-IR和SHBG水平进行分析发现，RSA患者孕早期SHBG水平降低、雄激素及HOMA-IR水平升高，推测胰岛素抵抗和SHBG水平下降可能与RSA有关。RSA患者体内胰岛素水平高，SHBG合成少，雄激素分泌过多[38]，容易导致流产。子宫内膜容受性异常也可能是导致RSA的原因，雄激素与子宫内膜上的雄激素受体结合，导致子宫内膜增生，出现分泌期反应及蜕膜样等变化。

3.SHBG在IVF助孕中的应用：多数学者认为，不孕患者血清SHBG水平与IVF助孕结局呈正相关。张鑫等[39]研究发现，IVF-ET助孕患者HCG日血清SHBG水平与促性腺激素(Gn)用量、FAI呈负相关，与获卵数、可利用胚胎数、优质胚胎数呈正相关；HCG日高血清SHBG水平组Gn用量少，可利用胚胎数及优质胚胎数增加。任娟等[6]也提出在黄体期短效GnRH-a长方案促排中，PCOS不孕症患者体内SHBG水平与Gn用量成反比。胡玥玥等[40]发现，在IVF助孕中观察组[游离睾酮指数(FTI)≥3.08]的BMI、T、HOMA-IR、低密度脂蛋白显著高于对照组(FTI<3.08)，而血清SHBG水平、优质胚胎率、临床妊娠率、活产率显著低于对照组；PCOS患者FTI与IVF妊娠率成负相关。张淑平等[41]研究发现，扳机日SHBG/基础SHBG比值可预测安宫黄体酮方案的IVF助孕临床结局。何均等[25]一项随机对照实验发现，PCOS不孕症患者行IVF时血清SHBG水平越高，助孕效果越好。陈小莉等[42]研究发现，PCOS患者行IVF助孕时血清SHBG低表达可能会降低妊娠率。

综上所述，血清SHBG水平能够有效预测PCOS、MS、GDM等疾病发生的风险，对可疑人群进行SHBG水平筛查有利于疾病的诊治，具有重要的临床意义。但是，SHBG与各类疾病之间的作用机制尚未完全掌握，今后将继续深入探究SHBG和各类生殖疾病的关系，以期找寻更有效的治疗手段。