李佩文教授基于玄府学说辨治乳腺癌化疗相关干眼经验总结

南云鑫 张 磊 陈洪炀 苏 菲 万冬桂

1.北京中医药大学中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029

乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，化疗是其主要治疗手段之一。近年来，关于抗肿瘤药物眼毒性的报道逐渐增多[1-4]，主要包括对眼表及眼附属器的损伤，如出现干眼、溢泪、糜烂性结膜炎等，乳腺癌常用药物如紫杉醇、顺铂、环磷酰胺等都可导致眼损害[5]。研究显示[6]，干眼在乳腺癌化疗患者中发生率为38.18%，严重影响患者生活质量，甚至阻碍治疗进程，全身化疗可对眼表的神经、细胞产生毒性，使泪腺和副泪腺的泪液分泌减少，从而出现干涩感[7-8]。目前，乳腺癌化疗相关干眼的西医治疗尚无相关报道及指南推荐，通常采用暂停化疗及对症处理。而研究表明[8]，中医药治疗能显著延长干眼患者泪膜破裂时间和增加泪液流量，在治疗干眼方面有一定效果。且多从肝肾阴虚着手治疗[9]。李佩文教授是中日友好医院中西医结合肿瘤内科首席专家，第三、四批全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事乳腺癌及其化疗不良反应中医药防治工作50 余年，临床经验丰富[10-11]。本文主要介绍李教授在治疗乳腺癌化疗相关干眼方面的独特见解，现将其经验总结如下。

1 “玄府闭塞”理论渊源

玄府，起源于《黄帝内经》，且有不同的含义与作用，“所谓玄府者，汗空也”，“汗孔”即玄府，“腠理闭塞，玄府不通，卫气不得泄越，故外热”，“腠理”即玄府，“阳气者，一日而主外……日西而阳气已虚，气门乃闭”，玄府则指“气门”，“开鬼门，洁净府”，“鬼门”即是玄府，然，无论“汗孔、腠理、气门、鬼门”皆为狭义之玄府，金代刘完素在继承前人认识基础上进一步发展，提出“然玄府者，无物不有，人之脏腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙，至于世之万物，尽皆有之，乃气出入升降之道路门户也”“……玄府闭密，而致气液、血脉、荣卫、精神，不能升降出入故也”。其认为，玄府“无物不有”，广泛存在于人体的脏腑、组织中，是津液、气血、荣卫、气机升降出入的通路[12-13]，阐述了玄府存在的广泛性与结构的微观性，并以升降出入为主要运动形式，更是提出目疾与玄府郁闭密切相关[14]，“人之眼、耳、鼻、舌、身、意、神识，能为用者，皆由升降出入之通利也，有所闭塞者，不能为用也”，为玄府论治眼疾奠定了理论基础，目需五脏六腑精气滋养，玄府通利，则气血津液运输有道，脏腑精华乃可上归于目；玄府闭塞，则气血津液无以升运出入，目失所养。乳腺癌化疗性干眼属中医“白涩”“神水将枯”等范畴，常表现为眼疲劳感、干涩感等症状，《诸病源候论》云：“液竭者目涩。”干眼之发生与泪液分泌不足密切相关，泪液亦属津液，“玄府者，出津液也”，玄府不畅，则津液的运行、输布、排泄有碍，故干涩病生。

2 玄府闭塞，干眼病生

李教授认为，乳腺癌患者化疗相关干眼的发生其病位在玄府，玄府闭塞为其基本病机，究其闭塞之因，不外乎“内”“外”合邪、“虚”“实”两端，李教授将其归纳总结为肝失疏泄，气郁玄府；肝肾不足，玄府失养；湿热、痰凝、瘀血暗生，玄府壅滞；药毒外袭，邪伤玄府，肝在乳腺癌化疗干眼发病中占有重要地位。

2.1 肝失疏泄，气郁玄府

李教授认为，玄府的通利关键在于肝经玄府的通畅。眼睛正常功能的发挥，虽需要五脏功能的协调与配合，但与肝脏关系最为密切，“肝开窍于目”，且泪液的生成与排泄亦与肝密切相关，“五脏化液，心为汗，肺为涕，肝为泪，脾为涎，肾为唾，是谓五液”，现代研究更是在传统中医理论基础上提出“肝-眼生物轴”[15]，从经络言，足厥阴肝经“连目系，上出额，与督脉会于颠”；从功能言，肝藏血，主疏泄，气机畅达，玄府开阖有度，则水液运输无碍，血与津液方可营养目精，若肝失疏泄，全身气机失于调达，气血津液无以升降出入，则玄府郁闭，目失所养。而肝郁气滞同样是乳腺癌发生的内在原因，情志在肝，女性情绪易于波动，“五脏之病，肝气居多，而妇人尤甚”，加之现代环境竞争、压力的存在，机体长期处于不良情绪中，当无法通过自身进行调节，则会暗生伏邪藏于人体，从而气血阴阳失衡，百病丛生，肝失疏泄的基本病机在乳腺癌的发生、发展中始终存在[16-17]。故李教授认为，肝失疏泄，气郁玄府，是乳腺癌化疗性干眼发生的关键。

2.2 肝肾不足，玄府失养

乳腺癌多见于绝经期前后的女性，李教授认为此时期女性多以肝肾亏虚为本，《素问》云：“诸涩枯涸，干劲皴揭，皆属于燥。”肝肾亏虚，阴液不足或肝郁气滞日久，积久化热伤阴，玄府失于濡润，则干眼病生。肝肾阴虚在干眼的发病中占有重要地位，经数据挖掘古今中医治疗干眼的用药规律后发现[18]，补阴药的使用频次最多，且以证型进行统计分类[9]，以肝肾阴虚证最为多见。

2.3 湿热、痰凝、瘀血暗生，玄府壅滞

李教授认为，乳腺癌患者肝郁日久，则变证丛生，“气郁而生湿，湿滞而生热，热郁而生痰，痰滞而血不行”[19]，湿热、痰凝、瘀血暗生，则玄府壅滞，失于通畅。正如《审视瑶函》云，干眼此病“乃气分隐伏之火，脾肺络湿热，秋天多患此”，其认为病位在脾肺，乃湿热困阻本病方生；而痰引起的病证较为广泛，“百病多由痰作祟”，且经梅杰[20]体质调查发现，以南京地区为例，干眼患者以痰湿质为多，亦表明痰湿是导致干眼发生的重要原因；乳腺癌患者气机阻滞日久，“久病多瘀”，气为血之帅，气不行则血不畅，血瘀玄府，闭塞不通，目睛失养，干涩不适。故李教授认为，湿热、痰凝、瘀血病理因素，在化疗相关干眼发病中亦尤为重要。

2.4 药毒外袭，邪伤玄府

李教授基于“邪不能独伤人”理论指出，乳腺癌化疗性干眼的发生是内外合邪的共同作用。乳腺癌患者本已存在肝肾阴亏，肝郁气滞的病理基础，且多种病理因素暗生，脏腑气血阴阳失衡日久，又恰逢“药毒”外袭，邪伤玄府，内外合因，则玄府闭塞。故李教授基于乳腺癌化疗性干眼的临床特征及特殊治疗阶段，提出其“虚”在于阴虚，其“实”在于气郁，又外逢“药邪”，内外合因，共致玄府闭塞，从而津液的运行、输布、排泄有碍，目失所养。而玄府为病，以通利为用，维持其功能的发挥，有赖于气的推动，津液的濡养和滋润，故其治疗当“开通玄府”，亦当“濡养玄府”，且应考虑化疗药物“药邪”因素，以风药“清透玄府”，并当根据相应病理因素，随症而治。

3 辨病辨证相结合，疏通玄府为法则

3.1 疏肝理气，开通玄府

李教授从女性生理特征及干眼与乳腺癌的基本病机特点出发，认为治疗乳腺癌化疗相关干眼当以疏肝为本，常以丹栀逍遥散为基础加减化裁，具有疏肝解郁，健脾和营，兼清郁热之效。方中柴胡为君，可疏散郁遏之气，使气机畅达而玄府得开，薄荷少许，助柴胡以发药力，且散肝经郁热，乳腺癌患者多肝经郁久而见化热之征，加以丹皮、栀子清玄府，助通畅；当归活血补血、白芍酸甘敛阴，通玄府的同时兼以滋养玄府，使气血津液得以运化，茯苓、白术、甘草顾护后天之本，脾胃乃气机升降之枢纽，气血生化之源，脾胃健则玄府得通，故全方使气机升降开合有度，气血生化有源，重在开通玄府的同时，兼顾气血对玄府的濡养，是治疗该病的基础方药。李教授善于方中佐以药对合欢皮、合欢花，在疏肝解郁的同时，可有悦心安神之效，改善乳腺癌患者的焦虑失眠状态，现有研究表明[21]，干眼的严重程度与失眠的严重程度呈正相关，改善失眠可使眼部的不适得到有效缓解，同时不适症状的改善会对情绪与睡眠产生有利影响。

3.2 滋补肝肾，濡养玄府

李教授认为玄府当通，亦当补。对于乳腺癌化疗相关干眼的治疗，疏肝的同时，亦当不忘滋阴，李教授常用杞菊地黄丸，其由熟地黄、山茱萸、山药、牡丹皮、泽泻、茯苓、枸杞子、菊花所组成，具有滋养肝肾、濡养玄府之功。研究[22]发现，杞菊地黄丸可降低干眼患者泪液中白介素-1β、白介素-8、基质金属蛋白酶-9的表达水平，改善症状和基础泪液分泌，可有效改善患者眼干涩、异物感、视物疲劳等症状。此外，临证李教授常用女贞子与墨旱莲、醋龟甲与醋鳖甲药对，前者除滋补肝肾外，尚有乌须发之功，经现代药理学研究，具有抗感染、抗氧化、免疫调节的药理作用[23]，而醋龟甲、醋鳖甲乃“血肉有情之品”，叶天士云：“夫精血皆有形，以草木无情之物为补益，声气必不相应，桂附刚愎，气质雄烈……血肉有情，栽培身内之精血，多用自有益。”[24]李教授认为“血肉有情之品”较植物类等药更容易被人体吸收，补益效果也更好。

3.3 除湿热、化痰凝、祛瘀血，应证而变

李教授认为肝郁、阴亏为干眼发病之根本，而湿热、痰湿、瘀血为发病之标，治本同时亦当顾标。若患者湿热内生，症见双目干涩，眼角发痒，可伴见大便黏腻不爽，舌红苔黄腻，脉弦数，当清热除湿，李教授喜用三仁汤加减，宣上、畅中、渗下，以使三焦分消，气畅湿行，玄府得开；若进而生痰，可伴见咳痰，胸膈痞闷，舌苔白腻，脉滑，则可以合用二陈汤，以燥湿化痰，理气和中；若痰阻而血不行，进而见瘀血内阻，症见身有痛处，或经血血块，舌暗，见瘀斑瘀点，脉涩，可合以桃红四物汤，此时病程日久，可养血兼以活血，使瘀血去，新血生，气机畅。

3.4 风药升散，清透玄府

李教授认为，据发病部位言，两目位于上，故用药当质地轻薄，其性轻扬；据其感邪因素言，化疗药物的使用于机体当属“药邪”，用药当有宣透之力，驱邪外出，且根据患者眼部的症状，考虑邪气于眼部多表现为“热邪”，有研究表明[25]，对进行新辅助化疗的乳腺癌患者早期给予冰袋敷眼，可减轻化疗引起的眼部干眼症状，进一步表明，其性多偏热。故李教授常用辛凉风药，风药是指具有发散、升提、疏解、宣透作用的一类中药，其味辛，性升浮，不仅可以开透皮肤的汗孔，亦具有良好的开玄府之效，具有“风药增效”之说[26]，风药被认为是阳药中最轻灵的药物，走而不守，其应用不限于治风或者解除表邪，在调节人体脏腑经络、气血津液、配伍增效方面亦有广泛应用[27]。

李教授在治疗乳腺癌化疗相关干眼时常用的辛凉风药有柴胡、菊花、桑叶、薄荷、连翘、夏枯草、蝉蜕等。中医引经药物具有引领他药共至病所之功，可有引经上行、引经下行、引气上行、引血下行等之分，而引经入目之品，唯菊花一味[28]，《神农本草经》一书将菊花列在上等之品，认为其“久服利血气，轻身耐老延年”，据现代研究表明[29]，菊花中含有丰富的黄酮类化合物，该化合物的存在是菊花被用于降糖、降脂及消炎祛火、清肝明目的最主要原因。全方中加用风药之类，以清目热，透邪出，助玄府畅通。

4 验案举隅

患者，女，55 岁，2020 年10 月21 日初诊于中日友好医院中西医结合肿瘤科门诊。主诉：右乳癌术后4 年余，肺转移2 年余，眼睛干涩2 d。患者于2016 年4 月8 日进行右乳癌改良根治术，三阴型。术后行辅助TA方案6 周期放射治疗25 次。2018 年7 月27 日进行正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography computer -tomography，PET-CT）示：肺转移、胸膜转移、纵隔、右肺门、胸骨旁多发淋巴结转移。于2018 年8 月10 日至2018 年10 月26 日进行一线吉西他滨顺铂化疗4 个周期。2020 年7 月复查PET-CT 示：全身多发骨转移，右肺多发转移，考虑病情进展。于2020 年8 月7 日、2020 年9 月1 日进行前2 周期二线白蛋白紫杉醇化疗，2 周期后复查评效“病情稳定”，考虑其耐受性可，予以含加用洛铂联合化疗。2020 年10 月16 日入院按期进行第4 周期化疗，2020 年10 月19 日后第3 天，患者无明显诱因出现眼睛干涩不适，伴烧灼感，无视物不清等症状，泪膜破裂时间＜10 s，且伴有角结膜荧光素染色阳性，患者否认既往眼部疾病史、无食物、药物过敏史。刻下症见：眼睛干涩，白睛处色红，伴烧灼感，无视物不清、无痛痒，稍咳嗽，咯白痰，纳眠可，二便调，患者因病情再次进展，心烦郁闷。舌淡红，苔薄黄，脉弦滑。诊断为化疗相关干眼，辨证为气郁玄府，兼见郁而化火，痰湿内阻，治法：疏肝清热，健脾和营，佐以理气化痰。予中药汤剂丹栀逍遥散加减：柴胡5 g、当归12 g、白芍10 g、茯苓10 g、麸炒白术10 g、薄荷5 g、菊花10 g、牡丹皮10 g、炒栀子5 g、竹茹10 g、胆南星8 g、化橘红3 g。共7 剂，水煎服，日1 剂，分早晚2 次温服。

2020 年10 月28 日二诊：患者已完成第4 周期化疗，口服汤药后，干涩烧灼感明显改善，白睛无红肿，白痰仍见，纳眠可，二便调，舌淡红，苔薄黄，脉弦。诊断同前，效不更方。

2020 年11 月28 日随访，患者诉二诊后症状改善，泪膜破裂时间＞10 s，遂未就诊，第5 周期化疗时自服前方7 付，眼部不适症状未见，刻下未见明显不适。

按语：患者乳腺癌病史4 年余，肺转移2 年余，此次二线第4 周期化疗后见眼睛干涩不适，既往无眼部疾病史，否认食物、药物过敏史，考虑药源性眼损伤，结合其疾病史及刻下表现，辨证为气郁玄府，且郁而日久，见化热之征，有痰湿内阻之象，故治疗以疏肝解郁，开通玄府为主要治则，兼以清透玄府，化痰燥湿，柴胡为君疏肝解郁，开畅玄府；当归活血养血、白芍酸甘敛阴，两者为臣药，共奏濡养玄府之功；薄荷、菊花为“风药”，清透玄府同时增助柴胡药效，茯苓、白术顾护后天之本，脾胃为气机升降之枢纽、气血生化之源，故脾胃得健，玄府则通，牡丹皮、栀子可清畅玄府，辅以竹茹、胆南星、化橘红燥湿化痰、理气和中以治之标共为佐药，菊花引经入目兼为使药，引领全方共至病所，增强畅达玄府之效。本研究经医院临床研究伦理委员会审批（2021-74-K42）。

综上所述，李教授在治疗乳腺癌化疗相关干眼时既辨其病，又重其证。李教授认为，该病发病之根本在于肝郁气滞，阴虚失养，其标为湿热、痰凝、瘀血，病位在玄府，重在调肝，肝经玄府不通，则目失所养，故治疗关键在于疏肝理气，畅达玄府。临床以“疏肝理气，开通玄府；滋补肝肾，濡养玄府；风药升散，清透玄府”为原则，随证治之。此经验在多年临床实践中获得满意疗效，值得学习与借鉴。