金银花口服液治疗新型冠状病毒感染（湿热蕴肺证）有效性和安全性的随机、对照、开放式临床研究

阮连国 文丹宁 洪可 余婷 张丽 谢学磊 陈南山 黄正辉黄朝林

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）简称新冠肺炎，疫情已在全球蔓延近3 年，截至2022 年8 月，全球已确诊超过6.34 亿COVID-19 病例，其中包括658 万例死亡[1]。在党和政府精准科学的防控措施及全体抗疫人员的共同努力下，全国各地已经采取多种策略防控疫情，中医药在防治“疫毒”方面历史悠久、效果显著，新冠肺炎暴发以来，全国各省区市陆续发布了中医防治新冠肺炎方案，在公布的预防和治疗新冠肺炎中药处方中，金银花为其中使用频次较高的中药之一[2]。

尽管有证据表明金银花口服液治疗新冠肺炎的效果[3-4]，但仍缺乏评估金银花口服液治疗新冠肺炎的效果和安全性的大规模随机对照临床试验。因此，本研究进行了一项前瞻性、开放的、随机对照试验，对金银花口服液治疗组和对照组患者核酸转阴率、核酸转阴时间、半定量病毒载量Ct 值、中医症状得分的改善情况等临床症状治疗效果进行评价，形成新冠肺炎恢复期中医药干预的有效临床治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022 年1-11 月华中科技大学同济医学院附属武汉市金银潭医院收治的314 例无症状/轻型COVID-19 患者。纳入标准：（1）年龄18～65 岁，性别不限；（2）无症状/轻型的奥密克戎阳性患者；（3）中医辨证为湿热蕴肺证；（4）症状发作与随机入组之间的时间间隔在7 d 以内（症状发作主要以发热出现时间作为判定依据）。排除标准：（1）原发性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征、先天性呼吸道畸形、先天性心脏病、胃食管反流症、肺发育异常等基础疾病引起的呼吸道感染，有明确细菌感染证据；（2）伴有以下状况的受试者：需每日治疗的哮喘、任何其他慢性呼吸道疾病、呼吸系统细菌感染如化脓性扁桃体炎、急性气管支气管炎、鼻窦炎、中耳炎等其他影响临床试验评估的呼吸道疾病，胸部CT 证实存在严重的肺间质病变、支气管扩张等基础性肺部疾病；（3）严重肝病[例如Child Pugh 得分≥10 分，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞上限的5 倍]；（4）已知严重肾功能不全[估计肾小球滤过率≤30 mL/（min·1.73 m2）]或接受连续性肾脏替代治疗，血液透析，腹膜透析；（5）患者可能在72 h 内转至非参与医院；（6）过敏体质，对治疗方案涉及的药物过敏；（7）妊娠期或哺乳期妇女；（8）正参加其他临床试验；（9）根据研究者判断，会出现入组复杂化或依从性不佳等影响疗效及安全性评估。退出标准：（1）研究者决定的退出。①受试者进展为危重症，不能继续本研究中的治疗方案；②出现过敏反应或不良事件，研究者判断应停止试验；③试验过程中研究者发现试验药物的疗效不佳，无须继续进行试验。（2）受试者自行退出。无论何种原因，受试者不愿意或不能继续研究，提出退出，均可允许受试者退出，尽可能完成退出时所有方案要求的数据收集。中止标准：（1）发生严重安全性问题，应及时中止试验；（2）在研究过程中发现方案有重大设计失误，或者在实施过程中发生了大数量的严重方案违背或方案偏离，再继续研究也难以达到研究目的；（3）研究过程中研究者发现研究组的疗效不佳，无须继续进行；（4）行政管理部门或伦理委员会（EC）要求终止研究；（5）其他原因需要中止研究。依据临床研究中央化随机系统（网络版）将患者随机分为治疗组157 例和对照组157 例。6 例患者因不符合入组标准或拒绝参与而被排除，314 例无症状/轻型的COVID-19 患者随机分为治疗组和对照组，20 例患者因随机分组后违反方案而被排除（调整治疗方案或不配合治疗，治疗组5 例、对照组15 例），试验期间对照组有3 例患者退出，最终有效病例数分别是152、139 例。本研究经本院医学伦理学委员会批准，家属知情同意本研究且签署同意书。

1.2 方法 对照组轻型患者参照文献[5]国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》制订的治疗方案进行抗病毒及对症治疗，如发热予以物理降温或口服布洛芬缓释胶囊，咳嗽予以枸橼酸喷托维林片，腹泻予以蒙脱石散和双歧杆菌乳杆菌三联活菌片，咽痛予以重组人干扰素α2b 喷雾剂，无症状患者不服用药物。治疗组轻型患者在上述治疗的基础上加用金银花口服液，无症状患者仅给予金银花口服液治疗（生产厂家：真奥金银花药业有限公司，批准文号：国药准字Z20113081，规格：20 mL），均为60 mL/次，3 次/d，连续治疗14 d。

1.3 观察指标及判定标准 （1）主要指标：比较两组治疗5、7、14 d 呼吸道标本中新型冠状病毒（2019-nCoV）RNA 转阴的受试者比例；新发症状（发热、咳嗽、咽痛、咽干、咳痰）发生率、症状缓解时间。（2）次要指标：比较两组患者平均住院时间；两组基线和治疗14 d 胸部CT 有病理改变的受试者比例；两组基线和治疗1、3、5、7、14 d病毒载量循环阈值（Ct）；两组患者住院期间转为重症比例；根据常见不良事件标准术语（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0 版对整个研究期间所出现的不良事件进行评估[6]，比较两组治疗不良反应发生率。

1.4 统计学处理 选用统计学软件SPSS 25.0 对研究数据进行分析和处理，缺失数据采用末次结转进行填补，计量资料的描述将计算平均数、标准差、中位数、上四分位数、下四分位数，符合正态分布的计量资料用（）表示，比较采用独立样本t 检验，不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，采用独立样本秩和检验Mann-Whitney U 检验；计数资料描述各类的例数及百分数，其他定性变量采用X2检验，在不满足X2检验条件时采用Fisher 精确检验法。所有统计检验均采用双侧检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 291 例患者中，无症状感染 者250 例（85.91%），轻型者41 例（14.09%），入院时最常见的症状是咳嗽、咳痰、发热、咽痛和咽干。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

表1（续）

表1（续）

表1（续）

2.2 两组核酸转阴情况比较 治疗组核酸转阴时间为14（7，14）d，对照组核酸转阴时间为14（14，14）d，两组新型冠状病毒核酸转阴时间比较，差异有统计学意义（U=18 011.000，P＜0.05）。利用X2检验对两组核酸转阴率进行比较，治疗5、7 和14 d，两组核酸转阴率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。生存曲线Kaplan-Meier 显示，治疗组核酸转阴率高于对照组（P＜0.05），见图1。

图1 两组Kaplan-Meier曲线

表2 两组核酸转阴率比较[例（%）]

2.3 两组住院时间比较 治疗组平均住院时间（11.76±4.77）d，对照组平均住院时间（13.68±2.99）d，与对照组相比，治疗组可缩短核酸阳性患者住院时间1.92 d。两组平均住院时间比较，差异有统计学意义（t=4.070，P＜0.05）。

2.4 两组胸部CT 病理改变情况比较 两组基线和治疗14 d 胸部CT 病理改变情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组胸部CT病理改变情况比较[例（%）]

2.5 两组住院期间新发症状及症状缓解情况比较 治疗组新发症状发生率低于对照组（P＜0.05）。治疗组咳嗽、咽痛、咳痰发生率均低于对照组（P＜0.05）。两组发热、咽干发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。治疗组发热13 例，咳嗽25 例，咽痛17 例，咽干14 例，咳痰8 例；对照组发热22 例，咳嗽32 例，咽痛30 例，咽干12 例，咳痰17 例。治疗组咳嗽、咽痛、咳痰缓解时间均比对照组短（P＜0.05）。两组发热、咽干缓解时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表4 两组住院期间新发症状比较[例（%）]

表5 两组住院期间症状缓解时间比较[d，（）]

表5 两组住院期间症状缓解时间比较[d，（）]

2.6 两组病毒载量循环阈值（Ct）比较 两组治疗5、7、14 d 的病毒载量循环阈值（Ct）比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组基线和治疗1、3 d的病毒载量循环阈值（Ct）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组病毒载量循环阈值（Ct）比较（）

表6 两组病毒载量循环阈值（Ct）比较（）

2.7 两组转重症率、不良反应发生情况比较 治疗组和对照组住院期间均无患者转为重症，治疗组口服金银花口服液发生1 例轻微腹泻，2 例过敏，不良反应发生率为1.97%（3/152），症状较轻尚可耐受，过敏患者给予抗过敏治疗，没有停药。对照组患者无不良反应发生，两组均未报告严重不良反应和死亡病例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），简称“新冠肺炎”，是指由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染所导致的肺炎。SARSCoV-2 传染性高、人群普遍易感，随着新型冠状病毒肺炎感染人数急剧增加，各地医疗系统超负荷运转，其广泛的传播给公共卫生带来了巨大的挑战[7]。有研究表明，SARS-CoV-2 通过人ACE2 受体侵入细胞，肺泡二型（AT2）细胞因ACE2 高表达而使肺成为首要靶器官，心脏、肾脏等多种脏器细胞都因ACE2 高表达成为病毒侵入的靶标从而对机体脏器造成损伤[8]。病毒侵入细胞后，体液免疫和细胞免疫清除病毒的同时会产生大量过氧化物，严重者可引发炎症风暴而致多脏器功能衰竭[9]。目前，针对COVID-19 疾病的特效药尚未研制成功，临床上的西医治疗主要以支持治疗、对症治疗为主。从中医理论角度而言，新型冠状病毒肺炎属于中医“疫”病的范畴，在前期救治中，中医药从预防、早期治疗、重症抢救等全链条参与，探索了中医药、中西医结合的治疗方案，取得了较大的成绩[10]。中医药辨证论治在巩固治疗、提高患者生活质量等方面继续发挥优势作用。

新冠肺炎暴发以来，全国各省区市陆续发布了中医防治新冠肺炎方案[11]，在公布的预防和治疗新冠肺炎中药处方中，金银花为其中使用频次较高的中药之一。金银花属于中医清热解毒药中的重要药物，被用来治疗病毒性疾病已有千余年历史[12]，其性微寒，味甘，归肺、胃经，功效为清热解毒、疏散风热，主要用于外感风热或温病发热、中暑、热毒血痢、痈肿疔疮、喉痹等疾病，具有解热、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化等药理作用[13]。有研究显示，金银花水提液中富含稳定的非典型微小核糖核酸2911（MIR2911），MIR2911 可靶向抑制流感病毒复制必需的两种基因碱性聚合酶2（PB2）和RNA 结合蛋白NS1，可抑制包括H1N1/H5N1 和H7N9 等多种流感病毒[14]，金银花有靶向抑制新型冠状病毒的潜力，可用于新型冠状病毒的早期预防和治疗[15]。同时有研究发现，金银花含有獐芽菜苷、獐牙菜苦苷等环烯醚萜类化合物，抗炎活性成分獐芽菜苷、獐牙菜苦苷可显著降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6 水平，防止炎症因子风暴的发生，推测可能对预防和缓解新冠病毒炎症产生作用[16]。

尽管有证据表明金银花口服液治疗新冠肺炎的效果，但仍缺乏评估疗效和安全性的大规模随机对照临床试验。基于以上考虑，本研究采用随机、对照、开放式的临床研究方法，对金银花口服液治疗新型冠状病毒感染（湿热蕴肺证）进行评价，探讨金银花口服液在新冠肺炎患者治疗和预后中的有效性与安全性，为中医药干预新冠肺炎的诊疗提供依据。核酸转阴率相关结果显示，金银花口服液可缩短新型冠状病毒核酸转阴时间，治疗后5、7 和14 d 两组转阴率表现出显著差异。住院时间、新发症状及症状缓解情况相关结果显示，金银花口服液可缩短核酸阳性患者住院时间，并显著减少无症状/轻型患者住院期间新发症状发生率，对于减少咳嗽、咽痛、咳痰等新发症状发生率及咳嗽、咽痛、咳痰症状缓解时间表现出显著差异。病毒载量循环阈值（Ct）相关结果显示，治疗组病毒载量循环阈值（Ct）总体趋势高于对照组，金银花口服液可提高患者核酸检测的Ct 值，降低病毒载量。转重症率、不良反应发生率未见显著性差异，金银花口服液安全性高，具有潜在的临床价值。

综上所述，金银花口服液治疗奥密克戎阳性患者是一种安全有效的治疗方法，可加速无症状和轻型患者病毒清除并促进临床症状恢复。但本研究仍存在不足，观察指标主要为病毒核酸转阴时间、住院时间、住院期间新发症状及症状缓解率、胸部CT检查影像学评分、病毒载量循环阈值（Ct）、转症率、不良反应发生率等，金银花口服液对于发热、咽干等新发症状、症状缓解时间及胸部CT 病理改变未达到统计学显著标准差异，因此，COVID-19治疗期间的新发症状、症状缓解时间及胸部CT 病理是今后研究方向；本研究所涉及的疾病尚无前期相关研究数据作为参考，干预措施均没有可供参考的疗效效应值，结合统计学专家意见，预估每组样本量为160 例，由于本研究开展期间部分患者调整治疗方案或不配合治疗，导致患者脱落率较高，后续可以进一步扩大样本量进行研究，为临床提供更科学的依据；生化指标主要为AST、丙氨酸转氨酶、血尿素氮、肌酐、尿酸及IL-6 等，未能对患者其他细胞炎症因子等检测结果进行分析，因此，开展相关机制研究也是下一步的研究方向。综上所述，本研究存在一定的局限性，但也为下一步的研究提供思路和方向。