黄芪颗粒治疗糖尿病肾病效果的Meta分析

张付民 王震宇

近年来，随着糖尿病（diabetes mellitus，DM）发病率和患病率的迅速增加，DM 及其并发症受到了广泛关注。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）为DM 最常见并发症之一，据WHO 统计，截至2015 年，全球18 岁以上DM 有超过30%的患者会进展成DKD，这其中有超过40%的2 型糖尿病（T2DM）会进展为DKD[1]。临床研究证实，DKD是导致我国终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）发病的关键[2]，同时也是DKD 患者致残和致死的主要病因。

目前对于DKD 治疗以优化糖脂代谢和血压控制为主，其中血压控制主要依赖于肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂。但是，这种治疗策略并不能防止DKD 患者进展为ESRD[3]。因此，研发更为安全有效地抗DKD 药物尤为关键。目前大量研究证实，中医药黄芪在调节免疫、清除尿蛋白等方面具有显著疗效[4-6]。目前临床上已有较多临床研究表明黄芪颗粒治疗DKD 疗效可观，但由于传统中医药治疗的经验性和个体差异化，以及各研究均存在样本量偏小、单中心等问题，影响了研究结果的推广应用，故有必要对此进行Meta 分析。本文将从循证医学的角度，对黄芪颗粒治疗患者的总有效率、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿微量白蛋白（mALB）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、糖化血红蛋白（HbA1c）等多项指标进行Meta 分析，从而更加客观和全面地认识黄芪颗粒辅助治疗DKD 的有效性和安全性，并为其临床应用提供较为权威的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 计算机检索 检索中文数据库中国知网（CNKI）、万方数据库、维普网中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）中从建库至2022 年3 月有关黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的随机对照试验（RCT）文献，检索词为“黄芪颗粒”“糖尿病肾病”“糖尿病肾脏病”“糖尿病肾脏疾病”“糖尿病肾脏病变”。同时检索英文数据库医学文献检索服务系统（PubMed）、考克兰图书馆（the Cochrane Library）、Embase 数据库中有关黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的RCT 文献，文献出版时间设定为从建库至2022 年3 月，检索词为“Astragalus particle” “Astragalus granule” “Astragalus grain” “diabetic nephropathies” “nephropathies，diabetic” “nephropathy，diabetic” “diabetic nephropathy” “diabetic kidney disease” “kidney disease，diabetic” “kidney diseases，diabetic” “diabetic glomerulosclerosis” “Kimmelstiel Wilson syndrome”“syndrome，Kimmelstiel-Wilson” “Kimmelstiel-Wilson disease” “Kimmelstiel Wilson disease”“nodular glomerulosclerosis” “glomerulosclerosis，nodular” “glomerulosclerosis，diabetic” “intracapillary glomerulosclerosis”。

1.1.2 手动检索 手工检索《中华糖尿病杂志》《实用糖尿病杂志》《中华内分泌代谢杂志》《中西医结合肾病杂志》《中华肾脏病杂志》《临床肾脏病杂志》等与糖尿病和肾病相关的权威学术期刊，同时检索与糖尿病和肾病相关的重要学术会议论文集，从而尽量保证资料收集的全面性。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的临床RCT，不论是否采用盲法和隐藏，纳入患者基线情况基本一致，具有可比性。（2）干预措施：分组为对照组（单用西药组）和治疗组（西药加黄芪颗粒），对照组和治疗组均给予控制血脂、血糖、血压等常规治疗方法，治疗组则以常规治疗为基础，并加用黄芪颗粒治疗，两组给药剂量和疗程均不予限制。（3）结局指标：总有效率、UAER、mALB、Scr、BUN、HbA1c 等。（4）对同一作者的文献研究，纳入最新、数据最全的报道。

1.2.2 排除标准 （1）不符合DKD 诊断标准。（2）会议论文数据不全或不够明确，动物和细胞实验文献。（3）文献存在样本资料不全，样本大量脱落和样本量不足或不详的情况。（4）病例资料为多次重复发表的文献。（5）通过改良Jadad 评分量表评价文献，得分为0 的文献。

1.3 文献资料筛选及提取 由3 位研究员依据设定的纳排标准对临床资料进行初步筛选，在排除明显不符合纳入标准的文献后，下载初步符合标准的文献，全文阅读文献，提取文献中的相关数据。如文献资料记录不全或对文献内容有疑问，则与作者联系，在获取准确信息后决定。若对文献处理存在分歧，则通过研究小组内部讨论或咨询第三方来决定是否纳入。

1.4 文献质量评价 依据改良后Jadad 评分量表评价符合纳排标准的文献，分别赋予不同临床实验0～5 分的评分，评分在1～3 则视为低分文献，评分≥4 分则视为高分文献[7]。本研究则纳入评分≥1 分的文献。本研究评价标准如下：（1）随机序列的产生：文献详细记载和描述了随机序列产生方法（2 分），文献提及应用随机化方法但未说明随机序列的产生方法（1 分），文献未采用随机化方法（0 分）。（2）双盲法：文献描述了双盲法的实施方法且方法恰当（2 分），文献仅提及采用双盲法但未具体描述（1 分），文献提及采用双盲法但方法不恰当（0 分）。（3）退出与失访：文献有详细说明退出与失访的病例数及其理由（1 分），未提及退出与失访（0 分）。

1.5 统计学处理 采用Cochrane 协作网提供的Review Manager 5.3 统计软件进行分析。计数资料以比值比（OR）为效应指标，计量资料以均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（CI）。合并前先进行异质性检验，如若P＞0.1，I2＜50%时，则认为各研究结果间无统计学异质性，应采用固定效应模型；若P≤0.1，I2≥50%，则认为其存在统计学异质性，应采用随机效应模型。如果数据不足，则采用描述性方法。

2 结果

2.1 检索结果 通过计算机和手动检索相关数据库和期刊数据库，本研究共获得符合纳排标准文献139 篇（n=139），见图1。图1 显示，本研究纳入文献均为中文文献，分别为万方数据库82 篇、中国知网27 篇、维普数据库16 篇、中国生物医学数据14 篇。图1 显示，Embase 数据库、Pubmed 数据库及Cochrane Library 等英文数据库均为0 篇。

图1 文献纳入基本路线

2.2 文献的一般数据和文献质量 本研究共获取139 篇文献，其中有9 篇文献可纳入Meta 分析。9 篇文献均为随机对照试验，但只有1 篇提及随机方法，所纳入的文献均为来源于国内。9 篇文献共纳入617 例DKD 患者，分别为治疗组311 例和对照组306 例。文献纳入的所有样本性别、年龄等基线一致，且没有明显的统计学差异。所纳入的文献均详细记载了研究例数、干预措施及结局指标等关键信息。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的特征及方法学质量

2.3 疗效评价

2.3.1 总有效率 纳入的文献中，有5 篇RCT 文献[8-9，11，14-15]描述了总有效率，5 篇文献共收录346 例患者。通过异质性检验分析纳入的5 篇文献，结果显示各组之间异质性无明显差异（I2=27%，P=0.24）。因此，本研究采取固定效应模型分析。黄芪颗粒治疗DKD 有效率的Meta 分析结果显示，黄芪颗粒治疗DKD 的总有效率比仅用抗高血压药物治疗的对照组高，差异有统计学意义[OR=3.15，95%CI（1.82，5.45），P＜0.000 1]，见图2。

图2 黄芪颗粒治疗DKD有效率的Meta分析

2.3.2 UAER 分析纳入的文献，结果显示有3 篇RCT 文献[9，11，16]描述了UAER，且3 篇文献共收录193 例患者。通过异质性检验分析纳入的3 篇文献，结果显示各组之间异质性有差异（I2=56%，P=0.10）。由于文献纳入病例的基本情况、疾病病理阶段、用药剂量及治疗疗程存在差异，故本研究采用随机效应模型分析。治疗组治疗后的UAER 比对照组降低更明显，差异有统计学意义[MD=-24.44，95%CI（-32.28，-16.59），P＜0.000 01]，见图3。

图3 治疗组与对照组UAER治疗效果的Meta分析

2.3.3 24 h 尿蛋白定量（UP）分析纳入的文献，结果显示有2 篇RCT 文献[10，13]描述了UP，且2 篇文献共纳入93 例患者。通过异质性检验分析纳入的2 篇文献，结果显示各组之间异质性无明显差异（I2=0，P=0.96），故本研究采用固定效应模型分析。治疗组治疗后的UP 的治疗效果优于对照组[MD=-0.56，95%CI（-0.73，-0.39），P＜0.000 01]，见图4。

图4 治疗组与对照组UP治疗效果的Meta分析

2.3.4 mALB 纳入的文献中，有4 篇RCT 文献[8，12，14-15]描述了mALB，且4 篇文献共纳入331 例患者。通过异质性检验分析纳入的4 篇文献，结果显示各组之间异质性有差异（I2=94%，P＜0.000 01），故本研究采用随机效应模型分析。治疗组治疗后的mALB 优于对照组[MD=-17.12，95%CI（-32.65，-1.58），P=0.03]，见图5。

图5 治疗组与对照组mALB治疗效果的Meta分析

2.3.5 BUN 纳入的文献中，有3 篇RCT 文献[10，12，16]描述了BUN，且3 篇文献共纳入221 例患者。通过异质性检验分析纳入的3 篇文献，结果显示各组之间异质性有差异（I2=95%，P＜0.000 01）。由于文献纳入病例的基本情况、疾病病理阶段、用药剂量及疗程存在差异，故本研究采用随机效应模型分析。治疗组治疗后的BUN 与对照组差异无统计学意义[MD=0.20，95%CI（-0.98，1.38），P=0.74]，见图6。

图6 治疗组与对照组BUN治疗效果的Meta分析

2.3.6 Scr 纳入的文献中，有5 篇RCT 文献[10，12-13，15-16]描述了Scr，且5 篇文献共纳入323例患者。通过异质性检验分析纳入的5 篇文献，结果显示各组之间异质性有差异（I2=75%，P=0.003）。由于文献纳入病例的基本情况、疾病病理阶段、用药剂量及治疗疗程存在差异，故本研究采用随机效应模型分析。治疗组治疗后的Scr 比对照组低，差异有统计学意义[MD=-7.66，95%CI（-13.62，-1.70），P=0.01]，见图7。

图7 治疗组与对照组Scr治疗效果的Meta分析

2.3.7 HbA1c 纳入的文献中，有3 篇RCT 文献[8-9，11]描述了HbA1c，3 篇文献共纳入195 例患者。通过异质性检验分析纳入的3 篇文献，结果显示各组之间异质性无明显差异（I2=0，P=0.69），故本研究采用固定效应模型分析。治疗组治疗后的HbA1c与对照组差异无统计学意义[MD=-0.13，95%CI（-0.44，0.18），P=0.42]，见图8。

图8 治疗组与对照组HbA1c治疗效果的Meta分析

2.4 偏倚风险评估 纳入文献大多为低质量研究，且试验样本量较少，无法进行敏感性分析。利用RevMan 5.3 软件对Scr 评价的5 个试验采用漏斗图进行分析，结果由图9 可见，散点分布左右对称，提示发表偏倚较小。

图9 纳入文献漏斗图

2.5 敏感性分析 在24 h 尿蛋白定量的Meta 分析中，剔除了向苡君文献后，异质性明显下降，考虑向苡君文献是异质性的主要来源，与其他两组试验对比，该篇文献蛋白尿的基线水平较低，其异质性可能与该篇文献入组患者的病情有关。而其余的文献予以删除文献后，结果均未出现明显改变，说明其他文献的Meta 分析结果较为稳定。

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病常见且严重的并发症，其中肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚为DKD 最为突出的病理特征，该病理表现也为早期糖尿病肾病的病理表现[17-18]。随着疾病的进展，GBM 增厚随之将出现肾小管基底膜（tubular basement membrane，TBM）[19]。继而出现系膜区细胞外基质沉积和细胞增殖，进而出现不同程度的系膜扩张，从而导致肾小球滤过表面积下降[20-21]。随着病理的进一步恶化，并最终出现肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降及蛋白尿的发生[22]。

中医并无糖尿病肾病一名，但根据其临床及病理表现，现代医家多将其归属到中医“消渴”“尿浊”“水肿”的范畴。对于消渴迁延的肾脏损伤，清代医家沈金鳌指出该病的临床表现——“有消渴后身肿者”。本病是因虚热灼，津液所伤，气阴俱损，因虚致瘀，最终形成阴阳两虚。其病理特点为本虚标实、虚实夹杂。向少伟等[23]认为该病病机为肾虚为本，而气虚为基本证型，阳虚为发展趋势，而瘀血始终贯穿该病。故而治疗上，应当治以温补脾肾，通腑泄浊之法[24]。并且运用包含黄芪药物的肾元颗粒（主要成分大黄、淫羊藿、黄芪）取得显著的临床疗效。可见，脾肾气虚的治疗在本病中具有重要意义。

黄芪颗粒含黄芪甲苷、黄芪多糖等多种活性成分，有报道，黄芪甲苷具有保护肾脏足细胞作用[25]，黄芪甲苷具有保护肾小管的损伤作用[26]，黄芪甲苷具有抑制肾纤维化作用[27]。黄芪甲苷能减轻DKD 模型大鼠肾脏病理损伤及白蛋白尿，改善足细胞损伤，调节细胞凋亡的关键分子的表达。在分子生物学研究上，黄芪甲苷还能通过降低转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表达，改善瘦素受体基因缺陷（leptin receptor，db/db）小鼠肾小管损伤，抑制蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of rapamycin，mTOR），核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）及细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal regulated kinase，Erk1/2）信号通路高表达[26]。不仅如此，其中的黄芪多糖还具有免疫调节作用。实验证明，黄芪多糖能提高小鼠外周血中NK 细胞的活性[28]。在免疫反应过程中，黄芪多糖可活化肿瘤患者体内的B 细胞与T 细胞，提高二者的分化，增强机体免疫[29]。而这些均为黄芪颗粒治疗糖尿病肾病提供了坚实的理论基础。

在此次Meta 分析的文献中，纳入的9 篇文献有1 篇质量为3 分，其余均为2 分，考虑文献质量较低，且均为小样本RCT（9 个试验共617 例DKD病例），加之所有的试验均未详细描述随机方案及分配隐藏的方法，这使得所获得的结果具有高度选择性偏倚的可能；同时由于各中心所选着的测量仪器标准不一，治疗剂量及治疗周期不一，故纳入的文献可能有测量偏倚和实施偏倚。本研究发现黄芪颗粒治疗DKD 在总有效率、UP、UAER、BUN、mALB、Scr 均有统计学差异，且疗效均优于对照组。在控制HbA1c 方面，两组无统计学差异，治疗效果相同。从Scr 的漏斗图可以看出，所纳入文献的发表偏倚可能性相对较小。

此次黄芪颗粒治疗DKD 的Meta 分析缺乏多中心、大样本的随机对照试验，且研究方法不完善、用药剂量及疗程不统一，因此仅依靠纳入的文献去评判黄芪颗粒治疗DKD 的有效性及安全性还存在一定的局限性。本研究纳入的试验，多数未进行随机分组，也未实施盲法，故而使得试验研究存在选择性偏倚的可能。故而，笔者建议在今后的试验中，进一步增加多中心随机对照试验方法，完善病例的追踪随访，以排除选择偏倚、发表偏倚可能。同时，治疗剂量及治疗周期规范化、标准化，以排除测量偏倚的可能，进而使研究获取肯定性的结论。