北大医院杨莉教授团队完成世界首个急性肾小管间质肾病全基因组关联分析

近日，北大医院肾脏内科杨莉教授团队在Journal of the American Society of Nephrology杂志上发表了题为“Genome-wide association study in acute tubulointerstitial nephritis”的文章，报道了世界上首个急性肾小管间质肾病（ATIN）全基因组关联分析（GWAS）研究。该研究在解析急性肾小管间质肾病致病新基因，揭示其分子机制的同时，为未来开展疾病风险分层、精准干预提供了重要线索和依据。

急性肾小管间质肾炎（acute tubulointerstitial nephritis，ATIN）是临床以肾间质炎症细胞浸润、肾小管不同程度受累为主要病理特征的疾病，临床主要表现为急性的肾脏滤过功能减退和肾小管功能障碍，占肾活检的1%-3%，占急性肾损伤（AKI）肾活检病例的10%-27%。近年来，其患病率呈增高趋势。

国内外的资料显示，肾活检确诊的ATIN患者中，50%-78%可能由药物引起，其他病因包括自身免疫性、感染、TINU综合征等。因其病因及临床表现多样性，临床容易出现误诊或漏诊。迄今为止，ATIN确诊必须依靠肾活检病理检查，而无创性检查方法存在较大局限性。ATIN临床表现复杂多样，治疗效果和预后异质性大。如果未能及时诊断或治疗，都将可能导致尿毒症或肾功能不能恢复等不良预后。

遗传变异是ATIN发生和临床表型异质性的根本原因。既往双生子研究发现，有双胞胎同患TINU综合征的报道，流行病学研究也显示药物导致ATIN的患者易感性显著不同，小样本候选基因研究提示HLA基因参与发病的报道，这均提示其具有特殊的遗传背景。从遗传变异角度解析ATIN发生发展新机制，识别高危患者、分层精准治疗，是提高ATIN精准诊治能力的重要途径。但既往研究样本量小、存在选择偏倚、缺乏验证，HLA的具体易感基因也不明确，因此，亟需深入开展系统性遗传研究。而系统性遗传研究则需要从全基因组水平进行易感基因鉴定，并对易感基因进行精细定位。

为此，该研究基于2个研究队列、2种检测平台开展全基因组关联分析研究，在544个ATIN患者和2346个健康对照中荟萃分析，发现了2个全基因组水平显著基因座位：HLA-DRB1，PLEKHA5。HLA一个氨基酸位点（HLA-DRB1 60th AA）可从统计学上解释整个HLA座位的遗传学信号，该氨基酸位于HLADRB1抗原提呈口袋P10的肽结合沟内，当从保护型酪氨酸变成风险型组氨酸的时候，分子表面正电荷增强、更易形成凹槽，促进抗原提呈。传统HLA血清型DR14（DRB1*14-DQA1*0101-DQB1*0503）为疾病风险型，DR15血清型（DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602）为保护型。携带HLA风险基因型的患者肾损伤更重，但对激素/免疫抑制治疗反应更好，提示利用遗传可筛选免疫效应强的个体，有助于选择强化免疫治疗。新基因PLEKHA5与髓系细胞浸润有关。此外，研究还发现了4个潜在易感基因：RAB32、RFPL1、COL6A3、SLC9A9。不同病因导致的ATIN均享有共同的易感基因，且与急性肾损伤的生物标志物及肌酐水平有关联。

该研究基于多中心、大样本ATIN的全基因组关联分析，发现了ATIN新的易感基因——HLA-DRB1和PLEKHA5，建立了世界上ATIN的首份遗传图谱，并提示危险分层、精准干预的目标人群。为未来开展基于分子机制的ATIN精准诊断和个体化治疗提供了重要依据。

该研究的创新点包括：①是世界上首个ATIN的全基因组关联分析研究，绘制了中国人群ATIN的遗传图谱。②揭示了ATIN系列易感基因，为从基因组变异角度解析ATIN致病机制提供线索。③对HLA实现精细定位，揭示基因型与临床亚表型、临床指标、生物标志物及治疗预后的关联，从分子分型的角度为实现危险分层和精准干预提供依据。

杨莉教授和张宏教授是该研究的通讯作者，周绪杰副教授为第一作者。此项研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京高等学校卓越青年科学家计划等项目资助；同时得到上海华山医院郝传明、谢琼红教授，上海瑞金医院陈楠、谢静远教授，上海长征医院徐沪济教授等多位国内外专家的大力支持。