康柏西普治疗不同OCT分型糖尿病性黄斑水肿对视网膜椭圆体带影响

郭宓 边红霞 边梦婷 刘瑞英 李志光 马果敏 姚炎焱

糖尿病性黄斑水肿((diabetic macular edema,DME)为临床常见疾病之一。其发病机制较为复杂,主要是由血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)介导血管内皮细胞,通过促进血管内皮细胞增殖和增加血管通透性,形成新生血管[1]。而新生血管的生成极易破坏血-视网膜屏障,引起视网膜水肿,随着病情的进一步发展可表现出现患眼视力下降,严重者可失明。据相关研究[2]报道,于玻璃体腔注射Conbercept有利于改善患眼视力。但对于不同相干光层析血管成像术(optical coherence tomography,OCT)分型DME患者实施该药物治疗也是否能起到显著疗效尚无定论。据此,本研究选取95例(95只眼)DME患者作为研究对象,旨在探讨探讨康柏西普治疗不同OCT分型DME对视网膜椭圆体带的影响。

资料与方法

一、临床资料

前瞻性病例对照研究。选取2021年06月至2022年12月诊治的95例(95只眼)DME患者作为研究对象,根据相关眼底检查及OCT分型分为A组:弥漫水肿型(diffuse retinal thickening,DRT)(n=30)、B组:囊样水肿型(cystoid macular edema,CME)(n=33)及C组:浆液性视网膜脱离(serous retinal detachment,SRD)(n=32)。DRT:中心凹形态消失,神经上皮层增厚,并层间有少量积液。CME:黄斑中心凹囊泡样改变,神经纤维层间见液性腔隙。SRD:神经上皮脱离或色素上皮脱离。纳入标准:(1)平均黄斑中心视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)≥250 μm;(2)血糖指标经内分泌科规律治疗>6个月,空腹血糖<8.0 mol/L,糖化血红蛋白<8.6%,血压控制在150/90 mmHg,眼压<21 mmHg;(3)接受本次药物治疗前6个月未行眼部手术、抗VEGF药物治疗;(4)血糖、血压水平控制良好。排除标准:(1)存在影响视力等眼部疾病;(2)伴有视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎等;(3)存在眼内注药禁忌症及无法耐受手术者。本研究经医院伦理委员会批准同意。3组一般资料比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 3组一般资料比较

二、方法

1.治疗方法:3组均予玻璃体腔注射康柏西普(成都康弘生物科技有限公司,国药准字S20130012)治疗,即在消毒、铺巾,采用爱尔卡因眼液表面麻醉术眼3次后,使用开睑器开睑,消毒结膜囊,于颞上角膜缘后3.5～4.0 mm 处经睫状体平坦部垂直刺穿巩膜进入玻璃体内,缓慢注入康柏西普0.05 ml,注入完毕后缓慢出针,采用棉签压迫进针口2 min,密切观察患者是否存在眼胀难忍、光感消失等表现,若是存在需立即行前房穿刺,放出0.1 ml房水,以此降低眼压。同时在注药后指导患者使用抗生素眼液滴眼3～5 d。

2.OCT检查方法:采用TOPCON 3D OCT-2000 型照相系统。(1)CRT测量:以黄斑中心凹为中心,测量患眼视网膜神经上皮层内界膜至色素上皮层强反光带内侧的距离,并以此作为CRT,扫描长度标准为6 mm,根据患者眼部黄斑水肿范围大小调整扫描长度,扫描深度为4 mm,扫描分辨率为5 μm,测量3次,取平均值为最终结果。(2)视网膜光感受器层完整性测量:采用黄斑区模式覆盖黄斑区6 mm×6 mm模式,使用检测卡尺测量经中心水平线上中心500 μm范围内的椭圆体带反射光带。椭圆带定义:为光感受器视锥细胞内节,是视网膜的重要结构,OCT表现为视网膜外第一条高反光带。其作用在于反映光感受器的健康状态,当椭圆体带缺失表示视网膜存在病变。将黄斑区椭圆体带完整性分为存在和缺失两种类型,以(+)表示反射光带完整无缺,以(-)表示反射光带完全或部分缺失[3]。

3.最佳矫正视力(best-corrected visual acuity,BCVA)检查:采用ETDRS视力表,统计分析时转换成最小分辨角对数(logarithm of minimum angle of resolution,logMAR)BCVA。

三、观察指标

1.对比3组治疗前、治疗后3、6、12个月的logMAR BCVA、CRT。

2.观察3组治疗前、治疗后3、6、12个月不同视力分段中椭圆体带完整性情况。

四、统计学分析方法

结 果

一、 3组logMAR BCVA比较

单因素方差分析显示,治疗前,3组logMAR BCVA比较,差异无统计学意义(P<0.05);治疗后3、6、12个月,3组logMAR BCVA比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);两两比较显示,治疗后3、6、12个月,A组的logMAR BCVA低于B组和C组(均P<0.05)。见表2。

表2 3组logMAR BCVA比较

基于OCT分型的3种典型DME:图1 A:弥漫水肿型(DRT);B:囊样水肿型(CME);C:浆液性视网膜脱离(SRD)。

图1 基于OCT分型的三种典型DME

二、 3组CRT比较

单因素方差分析显示,治疗前和治疗后3、6、12个月,3组CRT比较,差异均有统计学差异(均P<0.05);两两比较显示,治疗后3、6、12个月,A组的CRT低于B组与C组(均P<0.05)。见表3。

表3 3组CRT比较

三、不同视力分段中椭圆体带完整性情况 视力分段交叉比较结果显示,A组治疗后3、6、12个月不同logMAR BCVA分段患眼椭圆体带完整性,差异均具有统计学意义(均P<0.05);B组和C组治疗后6、12个月不同logMAR BCVA分段患眼椭圆体带完整性比较,差异均具有统计学意义(均P<0.05)。见表4～6。

表4 A组不同视力分段中椭圆体带完整性情况比较

表5 B组不同视力分段中椭圆体带完整性情况比较

表6 C组不同视力分段中椭圆体带完整性情况比较

讨 论

经流行病学[3]调查发现,DME发病率在临床上呈逐年上升趋势。有数据[4]显示,我国DME发病率高达35.60%,且多见于20～74岁年龄段人群。随着病情进展,可导致糖尿病患者视力减退,甚至致盲。究其原因分析可能与VEGF介导所致细胞凋亡、血-视网膜屏障破坏有关,而黄斑水肿为反映血-视网膜屏障破坏的一种病理反应,可表现出视网膜外丛状层与内核层液体积聚、黄斑区视网膜增厚,且随着以上病理改变的进一步发展影响患者视力[5]。

依照OCT分型可将DME分为弥漫性水肿、囊样黄斑水肿及浆液性视网膜脱离3种类型。有研究[6]表示,弥漫性水肿为DME的早期阶段,无囊样改变、视网膜下液体积聚等病理变化;囊样黄斑水肿则是由神经胶质细胞,譬如Muller细胞液化坏死引起囊样改变所致,不仅会受血管内皮生长因子影响,并且还会在前列腺及炎性细胞因子的作用下进一步恶化。而对于浆液性视网膜脱离发病机制,目前临床上尚未明确。有学者[7]表示可能是在持续炎症、缺血缺氧的影响下导致视网膜色素上皮层结构变形,通过使视网膜色素屏障功能紊乱,引起视网膜和脉络膜血管液化,以及蛋白渗出视网膜。

目前临床上针对DME,建议采用康柏西普治疗,可能是考虑导致DME的发生与VEGF破坏血-视网膜屏障有关[8]。而康柏西普属抗VEGF融合蛋白,针对其作用机制分析发现,可能是通过作用于靶点VEGF-A、VEGF-B、胎盘生长因子,抑制VEGF受体激活及阻止VEGF与受体结合,拮抗内皮细胞增生及血管新生;而这些病理变化的改变有利于降低血管通透性和改善血-视网膜屏障功能[9]。本研究正是基康柏西普产生的拮抗作用,对不同OCT分型DME患者均采取该药物治疗,结果显示,3组患者治疗后3、6及12个月的logMAR BCVA、CRT与治疗前相比,得到明显改善,说明康柏西普治疗能通过抑制新生血管,调控血-视网膜屏障通透性,改善患眼视力及减轻黄斑区水肿[10,11]。

基于上述对患眼视力的改善,本文发现,患眼椭圆体带连续性也随之改变[12]。其中,椭圆体带在视网膜内视觉的传递通路中具有重要作用。在正常情况下,黄斑中心凹处的每1个光感受器细胞均与1个双极细胞相连,而1个双极细胞又与1个神经节细胞相连接,这种独有的单线连接能在一定程度上提高黄斑中心凹的视敏度[13-15]。但当这种连接方式中断,则会对视觉功能造成不利影响。在连海燕等[16]研究结果中可见,连续性中断不完整的椭圆体带患眼的logMAR BCVA较连续完整的椭圆体带患眼差。提示视力与椭圆体带的完整性具有一定关联。本文为了进一步论证两者之间的关系,将其纳入视力分段交叉比较模型中分析,结果显示,A组治疗后3、6、12个月不同logMAR BCVA分段患眼椭圆体带完整性比较存在显著差异;B组和C组治疗后6、12个月不同logMAR BCVA分段患眼椭圆体带完整性比较也具有显著差异。说明logMAR BCVA会随着患眼椭圆体带完整性改变而改变,同时也提示椭圆体带完整性的观察,可作为评估DME患者BCVA受损的重要指标[17]。但在患眼椭圆体带完整性组间比较中,发现A组改善效果更为明显。究其原因分析发现病情进展不同具有直接关系,上述已说到A组的弥漫性水肿属DME早期阶段。在发病早期阶段接受康柏西普治疗,改善程度相比其他两种类型的病变更为明显,加之康柏西普是经玻璃体腔注射,通过直接作用于病变部分,发挥更为显著的治疗效果,故在logMAR BCVA、CRT指标比较中,无论是治疗后3、6、12个月,A组疗效最佳。与任韩等[18]学者研究结果基本一致。

综上所述,康柏西普玻璃体腔注射用于糖尿病性黄斑水肿患者中具有明显疗效,有利于改善患者的视力和降低CRT,其中DRT患者改善效果最佳。此外,基线时患者椭圆体带中断则提示着治疗后12个月视力预后更差。基于不同OCT分型DME的病理过程可能有多因素参与构成,治疗过程中椭圆体带的连续性改变对康柏西普治疗的应答反应具有一定的预测作用。