以眼睑皮下淤血为首发症状的多发性骨髓瘤伴淀粉样变性1例

石洋 严明

患者女性,55岁。因“双眼眼睑皮肤反复青紫4年”于2022年3月23日至武汉大学中南医院眼科就诊。患者4年前自发出现双侧上下眼睑散在小范围不规则片状皮肤淤青,无红肿、瘙痒等不适,3～4 d消退,反复发作,近2年加重,范围扩大、颜色加深,不能消退。在外院就诊,未能明确诊断。既往腰椎间盘突出8年,1年半前于武汉同济医院行微创手术;5年前因双侧腕管综合征于外院手术;1年前开始出现活动后气短,体力下降,逐渐加重;半年前出现声音嘶哑,疑似声带问题;否认家族遗传代谢性病史。入院查体:生命体征平稳,右肩、两侧乳房下方(图1A)、两侧腹股沟散在瘀点瘀斑(图1B),颜色深浅不一,舌体肥大伴明显齿痕(图1C)。专科检查:双眼视力1.0,眼压正常,双眼球运动、红绿及光定位正常。双眼上下眼睑皮肤大范围青紫(图1D),无红肿及压痛,双眼眼前节(-),晶状体轻混,玻璃体絮状混浊,眼底(-)。

患者为中年女性,间断眶周皮肤淤血,无瘙痒、疼痛等不适,有呼吸和循环系统症状,既往腕管综合征病史,眼部功能及结构无异常。入院常规生化未见明显异常,考虑眶周淤血与全身疾病相关,遂请心内科、血液内科及皮肤科会诊。

心内科首次会诊建议完善BNP、高敏肌钙蛋白及心脏彩超,结果示:高敏肌钙蛋白I轻度升高,BNP正常,左房扩大,主动脉瓣及二尖瓣轻度关闭不全,三尖瓣轻-中度关闭不全并轻度肺高压,心包腔少量积液。再次会诊建议排查风湿免疫性疾病,酌情完善心脏磁共振检查。血液内科首次会诊,因患者血常规、凝血象正常,建议请皮肤科会诊排查皮肤病变。皮肤科首次会诊未给出明确意见。我科完善外源性及内源性凝血因子示:血浆凝血因子V升高,血浆凝血因子X降低。再次请血液内科会诊,建议完善血尿免疫电泳全套、游离轻链、尿24 h蛋白定量、血栓弹力图、脑钠肽前体、浅表淋巴结彩超及胸腹部CT。结果如下:免疫电泳全套示:尿本周氏蛋白阳性,总蛋白、白蛋白、白球比值、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A下降,α2-球蛋白、β-球蛋白升高,血K轻链降低,尿Kap升高,血λ轻链、尿Lam升高,血、尿K/λ比值降低,免疫固定电泳游离λ链异常,提示游离λ轻链病。游离λ链升高(3800.00 mg/L)。24 h尿蛋白定量(2.33 g)、血栓弹力图α角、脑肭肽前体(1030.0 pg/ ml)升高。浅表淋巴结彩超:双侧腋窝淋巴结皮质稍增厚。全腹部CT:贲门部胃壁稍增厚,建议结合内镜,双肾多发小结石,子宫多发肌瘤,双侧髂腰肌稍低密度影,腹盆壁皮下肿胀。再次请血液内科会诊,考虑系统性淀粉样变性,建议行骨髓活检全套检查。皮肤科会诊亦考虑原发性系统性淀粉样变性,建议完善皮肤病理活检。与患者沟通后,取左眼上睑及左侧腹部皮肤行组织病理检查,结果示:疑为淀粉样变(见图2A及2B),建议做刚果红染色。后行刚果红染色(-),建议结合临床。

根据患者病史、体征、辅助检查及病理检查结果考虑为系统性淀粉样变性,建议患者至血液内科进一步诊治。患者于2022年4月13日至本院血液内科就诊,进一步完善相关检查,阳性结果如下:心脏MRI全套:双室、双房壁及房间隔弥漫性异常强化,考虑心肌淀粉样变性。肺部CT:双肺小叶间隔增厚、双肺外侧弧形稍高密度影及斑片影,间质性肺水肿?左肺及右肺中叶少许斑片影,考虑感染;双肺结节灶,胸壁水肿。电子食管、胃、十二指肠镜检查:慢性非萎缩性胃炎。全脊柱+骨盆+双髋关节X线:腰椎退行性病变。骨髓穿刺+活检:骨髓象考虑多发性骨髓瘤骨髓象,骨髓活检考虑浆细胞骨髓瘤,合并淀粉样变性。免疫流式分型:为单克隆异常浆细胞。基因重排检测:检测到IgH(DH-JH)基因单克隆性重排基因片段。FISH:CKS1B基因扩增异常,13号染色体缺失异常,IGH基因断裂阳性;11%的细胞IGH-CCND1基因融合阳性。

患者最后确诊为多发性骨髓瘤伴淀粉样变性,涉及眼睑、心脏、全身皮肤等部位淀粉样变,合并肺水肿、肺部感染,于2022年4月15日开始行VRD(硼替佐米/来那度胺/地塞米松)方案化疗,同时给予抗感染、护肝、水化碱化、利尿、营养心肌等对症支持治疗,化疗期间出现肝功能异常,予以护肝降酶等对症处理,待化疗结束后于2022年4月27日出院。

出院诊断:多发性骨髓瘤(轻链λ型)DS I期A组 ISS I期、心脏淀粉样变性、肺部感染、慢性浅表性胃炎、肝功能不全、低蛋白血症、腰椎退行性病变。

讨论多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种恶性浆细胞病,好发于老年人,主要临床表现为骨痛、血钙增高、贫血、肾损伤、反复感染以及髓外浆细胞瘤,继发淀粉样变性少见。系统性淀粉样变性是一种以淀粉样蛋白沉积在皮肤、心脏、肾脏、肝脏、呼吸道等脏器的细胞间所引起的疾病。可分为原发性、继发性、家族遗传性。临床表现多样,诊断困难,误诊率高,疾病进展快,受累脏器功能不断恶化,易导致早期死亡。该病早期无特征性表现及实验室指标,组织活检病理检查刚果红染色示淀粉样沉淀物伴苹果绿双折射可明确诊断。引起淀粉样变性的淀粉样物质有近30种,免疫球蛋白轻链型(AL型)最常见,占淀粉样变性的80%以上,其单克隆轻链(κ或λ)的产生源于骨髓浆细胞的异常增生,属于恶性浆细胞病,10%～15%的患者伴发于多发性骨髓瘤[1]。对于存在肾病范围蛋白尿、巨舌症、眶周瘀斑、颌下腺肿大、不明原因心肌病的多发性骨髓瘤患者,应考虑存在轻链淀粉样变性。此外,对具有上述特征的多发性骨髓瘤患者,应对骨髓和腹部脂肪进行活检及刚果红染色以寻找淀粉样蛋白[2]。

该病例具有以下特点:(1)首诊科室为眼科,一般首诊科室为肾内科、血液内科、心内科、皮肤科等,眶周紫癜和舌体肥大是较为特异的临床表现[3],若首诊科室为血液内科,漏诊率将降低;(2)患者2年前曾在外院行皮肤组织活检,具体不详,也未进一步检查,如果进一步排查,患者可能更早确诊;(3)就诊时以皮肤、心脏的变化和不适为主,无明显MM表现;(4)皮肤组织活检可见均质红染物质沉积,疑为组织淀粉样变,但刚果红染色(-),该结果阴性不能排除淀粉样变性。组织淀粉样变皮下脂肪活检阳性率为75%～80%,骨髓活检阳性率仅为50%～65%,联合皮下脂肪和骨髓活检可提高诊断阳性率[3];(5)心脏彩超及MRI有淀粉样变性表现,但无病理检查结果也不能确诊,心肌活检风险性较高,仅有经验的单位开展;(6)患者受累器官包括心脏、皮肤、肾脏,为多器官受累,研究表明,MM伴AL型淀粉样变性累及器官越多,预后越差,其中累及心脏者预后更差,接受新型治疗方案可提高疗效,改善预后[4]。

25%～40%的AL型淀粉样变性患者出现皮肤黏膜病变,主要表现为自发性或轻微创伤后的淤点淤斑,主要出现在眼脸、颈部、腋窝、腹股沟部甚至肛门生殖器区域等皮肤褶皱部位,其中约1/5的患者眶周出现瘀斑,可通过捏夹或刺激迷走神经后呕吐诱发[5]。临床上眶周瘀斑最常见于颅底骨折或眼眶骨折的患者,该患者无创伤史,脑和眼眶核磁未见明显异常,可鉴别。皮肤紫癜在组织病理中是由于淀粉样蛋白沉积于血管壁使血管脆性增加引起皮内出血所致,部分患者还与凝血因子缺乏相关[5]。本例患者皮肤紫癜出现在眼睑、肩部、乳房下方及腹股沟区,且血浆凝血因子X缺乏,故反复出现皮肤紫癜,因此,发生在非下肢部位的复发性紫癜需引起临床医生关注。

在诊断时,28%的患者被归类为多发性骨髓瘤国际分期I期(即ISS I期),标准一线诱导治疗包括注射蛋白酶体抑制剂(即硼替佐米)、口服免疫调节剂(即来那度胺)和地塞米松的组合。这种诱导治疗(VRD)结合自体干细胞移植,随后使用来那度胺维持治疗,是符合条件的患者的标准治疗[2]。本例患者依据M蛋白类型、Duie-Salmon分期系统(DS)和国际分期系统(ISS)诊断为多发性骨髓瘤(轻链λ型)DS I期A组 ISS I期,使用VRD治疗方案,符合条件。

MM伴淀粉样变性临床罕见,本例患者以双眼眼睑皮下淤血为首发表现,一直未能确诊,病情逐渐加重,导致多器官受累。在明确诊断后给予VRD方案化疗,症状好转。因此,临床上如遇到双眼眶周淤血的患者,若无外伤史,要警惕淀粉样变性的可能。