单眼先天性白内障术后远期视力影响因素的研究

张泸宁 赵超 何梦梅 吴桐 郝壮 郑超 马济远 周健

先天性白内障是儿童第二位致盲原因,也是儿童可治疗盲的首要病因,已成为“视觉2020”倡议的重点[1]。婴幼儿白内障在手术后能否获得良好的视力是眼科医生面临的主要挑战之一,单眼先天性白内障术后的视功能恢复更加困难,但有研究显示单眼先天性白内障在术后可获得良好的视力[2]。研究影响先天性白内障术后视力的因素,不仅有助于在术前对视力预后的评估,以回答患儿家长的医疗关切,更对术后视功能恢复的管理有重要作用。目前,对单眼先天性白内障的术后视力预测的研究很少,但随着机器学习在医学领域的广泛应用,对数据的处理和挖掘更加高效且准确,为这方面研究创造了条件。

本研究是基于随机森林的深度学习方法,探讨影响单眼先天性白内障术后远期视力结果的因素,进而给予临床医生可能的医疗建议。

资料与方法

一、对象

2008年1月至2021年12月,连续在我院眼科住院并接受白内障手术的单眼先天性白内障患儿。

纳入标准:(1)诊断为单眼先天性白内障的患儿;(2)基线时未接受任何眼科手术;(3)入院并接受了白内障手术;(4)白内障手术时年龄 ≤ 6岁;(5)白内障摘除手术后接受一期或二期人工晶状体(intraocular lens,IOL)植入。

排除标准:(1)其他原因的儿童白内障,如药物性白内障、代谢性白内障、继发性白内障、外伤性白内障等;(2)存在眼部的其他疾病,如早产儿视网膜病变、葡萄膜炎、视神经炎症或青光眼等;(3)严重的眼部发育疾病,如持续性胎儿血管系统、先天性青光眼、先天性小角膜等;(4)存在影响视力的系统性遗传疾病,如Marfan综合征、Alport综合征、唐氏综合征、Hallermann-Streiff综合征、Lowe综合征、Stickler综合征、Norrie疾病、Nance-Horan综合征等;(5)存在影响视力的代谢性疾病,如糖尿病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷、半乳糖血症、同型胱氨酸尿症等;(6)存在其他影响视力的眼部异常;(7)住院但未接受白内障手术的患儿;(8)失访患儿。

白内障手术概括如下:2岁以下单眼先天性白内障患儿行白内障摘除术及后囊切开、前部玻璃体切除术;对2岁及以上患儿,行白内障摘除术联合一期IOL植入、后囊切开及前部玻璃体切除术,或对无晶状体眼患儿进行二期IOL植入术。IOL屈光度采用SRK(R)/T公式计算,结合患儿的年龄及眼球发育状态,预测屈光度为轻、中度的远视状态。所有手术均由同一位经验丰富的外科医生完成。

视功能恢复训练方案如下:未植入IOL的患儿,优先选择角膜接触镜,角膜接触镜无法耐受者可以考虑框架眼镜矫正,并适时进行二期IOL植入;已植入IOL的患儿选择框架眼镜矫正。白内障术后的弱视训练尽早进行,对健眼进行遮盖并配合精细作业训练。

本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则,本研究的研究计划书及其他相关文件均经西京医院伦理委员会批准 (KY20212051-C-1)。

二、方法

研究方法:回顾性队列研究。基线和术中资料(包括手术摘除时间、性别、眼别、早产、术前斜视、术前眼球震颤、IOL植入位置和方式等)从电子住院病历中提取。术后分别于术后第1～3天、2周、1个月、2个月、3个月随访,此后每间隔约半年进行一次随访。通过门诊随访记录获得随访资料。

视力、最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)采用国际标准视力表检测,并转换为最小分辨角的对数(logarithm of the minimum angle of resolution,logMAR)记录,对于不能配合主观视力检查的患儿使用婴幼儿优先注视检测卡片进行客观视力定量测量;用非接触式眼压计测量眼压;用视网膜检影镜法和自动验光仪验光法测量屈光度,并转换为等效球径记录。采用遮盖试验或Hirschberg试验检查诊断斜视;根据临床特征诊断眼球震颤;裂隙灯检查,记录角膜、晶状体、瞳孔情况;眼底检查,记录杯盘比、视网膜血管情况。

三、统计学分析

使用随机森林分析末次随访时BCVA的影响因素,将末次随访时的BCVA(logMAR)视为因变量,对因变量与自变量的关系分析采用以下两种方式进行拟合:模型一是将因变量视为连续性变量进行随机森林回归;模型二是将因变量视为多分类变量进行随机森林分类,参考WHO 对视力损伤的定义,将末次随访的BCVA分为视力预后较好组(BCVA<0.3 logMAR)和视力预后较差组(BCVA≥0.3 log MAR),即将因变量视为二分类变量进行随机森林分类。

设置随机数种子为123,随机森林回归每个节点可供选择的变量数目为所有可选择的变量数目的1/3,随机森林分类每个节点可供选择的变量数目为所有可选择的变量数目的平方根,所有模型均生成2000颗决策树使模型稳定,根据随机森林模型确定各自变量的重要程度,选取平均准确度下降(mean decrease accuracy,MDA)和平均基尼下降(mean decrease gini,MDG)前五位的变量为重要性较高的变量。重要性较高的变量与分类模型间用受试者工作特征曲线下面积(area under receiving operator characteristic,AUROC)、准确率(accuracy)、kappa系数评估模型间的区分能力,回归模型和分类模型间以校准曲线判断其校准度。P<0.05认为差异有统计学意义。

上述统计学分析均采用R 4.0.4软件进行(http://www.R-project.org/)。

结 果

一、患者一般情况

本研究共纳入患儿28例(28只眼),其中男、女各14例。患儿接受白内障手术的年龄中位年龄19.0(4.8,39.3)月龄,IOL植入的中位年龄35.5(30.0,44.0)月龄,其中白内障摘除联合一期IOL植入中位年龄36.0(23.0,47.0)月龄;单纯白内障摘除中位年龄5.0(3.5,15.0)月龄;二期IOL植入中位年龄35.0(33.0,42.0)月龄。2(7.1%)例有早产史,眼球震颤1只眼(3.6%),斜视10只眼(35.7%);一期IOL植入13只眼(46.4%);二期IOL植入15只眼(53.6%);IOL囊袋内植入26只眼(92.9%)、睫状沟内植入2只眼(7.1%)。末次随访情况为:中位随访时间58.5(36.0,77.0)月、中位BCVA1.1(0.5,2.0)logMAR、杯盘比值0.3±0.1、眼压(15.7±3.4)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、屈光不正(0.3±4.7)D,眼球震颤1(3.6%)眼以及斜视19 (67.9%)。见表1。

二、在不同模型中变量重要性分析结果

2 000颗决策树时,随机森林回归模型一的残差平方的均值为0.0647,根据模型所得均方误差的增加(其趋势与MDA一致),重要性排名前五位的变量为:末次随访时存在斜视、IOL植入年龄、白内障摘除年龄、末次随访时的屈光不正度数以及术前存在斜视;根据节点纯度的增加(其趋势与MDG一致)重要性排名前五位的变量为:白内障摘除年龄、IOL植入年龄、末次随访时存在斜视、末次随访时的屈光不正度数以及随访时长。

随机森林分类模型二的袋外误差率为21.4%,根据模型所得MDA,重要性排名前五位的变量为:术前存在斜视、随访时长、术前存在眼球震颤、末次随访存在眼球震颤以及杯盘比值;根据MDG值,重要性排名前五位的变量为IOL植入年龄 、随访时长、白内障摘除年龄、末次随访时的屈光不正度数以及末次随访时眼压。

综合两个模型所得到的重要性因素分析结果,筛选出现频次最多的三个因素,并结合临床观察,我们确定影响单眼先天性白内障术后远期视力预后的较为重要的因素是:白内障摘除年龄、IOL植入年龄和末次随访时存在斜视。见表2。

表2 模型变量重要性分析

三、模型区分度和校准度结果

模型二的AUROC为1、准确率为1(95%CI 0.8766-1)、kappa值为1,说明模型对目前数据拥有极高的分类准确性和良好的区分度。由校准曲线可以看出随机森林回归的模型一校准度优于随机森林分类的模型二。见图1。

图1 模型校准曲线直线为标准曲线,带端点直线为模型一的校准曲线,虚线为模型二的校准曲线。

四、模型偏依赖分析结果

偏依赖图是一种对给定的一个输入变量相对于预测结果的效果进行可视化的工具。从模型变量重要性分析结果筛选出的三个因素,即白内障摘除年龄、IOL植入年龄和末次随访时存在斜视,在这两个模型中分别与末次随访BCVA <0.3 Log MAR的偏依赖关系趋势大致一致。见图2。

图2 偏依赖关系图模型一和二手术摘除年龄和最佳矫正视力的偏依赖关系图 (A, D),模型一和二人工晶状体植入年龄和最佳矫正视力的的偏依赖关系图 (B, E),模型一和二末次随访时的斜视和最佳矫正视力的偏依赖关系图 (C, F) 。

在趋势相同的条件下,我们以校准度较好的模型一来说明这三个变量与长期视力结果的偏依赖关系。在模型一中,白内障摘除年龄与末次随访时BCVA的偏依赖关系显示:在5月龄前二者出现负相关,即5月龄前手术越早,远期视力预后越好;5～11月龄呈正相关,即5～11月手术越晚,远期视力越好;11～20月龄呈负相关,即11～20月龄前手术越早,远期视力预后越好;20～32月龄呈正相关,即20～32月龄手术越晚,远期视力越好;32月龄后偏依赖关系呈现上下波动,此时的偏依赖关系说明白内障摘除年龄对视力结果影响不大(图2A)。IOL植入年龄与末次随访时BCVA的偏依赖关系显示:二者在26月龄前呈负相关,即26月龄前IOL植入越早,远期视力预后越好;在26～57月龄呈正相关,即26～57月龄IOL植入越晚,远期视力预后越好;大于57月龄后无变化,此时的偏依赖关系说明IOL植入年龄对视力结果影响不大(图2B)。末次随访时斜视与BCVA的偏依赖关系显示二者呈负相关(图2C),即末次随访时不存在斜视,远期视力预后越好。

讨 论

随机森林是一种基于分类和回归树(CART)的集成方法,即使有很大部分的数据遗失,仍可以维持高准确度,已被证明对生物学研究中的各种预测问题非常有效[3],而且具有优于其他分类和回归方法的性能[4]。虽然随机森林的流行源于其预测性能,但它同样重要的特性是提供了一种完全非参数变量重要性的度量方法[5]。

本研究基于随机森林对单眼先天性白内障患儿的手术后远期视力预后的影响因素进行探索,筛选出三个相对重要的影响因素,即白内障摘除年龄、IOL植入年龄和末次随访时存在斜视。用两个模型分别对筛选出的这三个影响因素进行偏依赖关系分析,从单眼白内障摘除年龄与术后BCVA的偏依赖关系分析结果可以看出5月龄内行白内障摘除手术的患儿视力恢复良好,在5～11月龄行白内障摘除手术的视力预后也可取得较好的结果,而11月龄后白内障摘除手术对视力的影响结果不够稳定。白内障摘除术是目前先天性白内障的有效治疗方法,也是逆转继发性弱视的关键[6]。有研究者认为先天性白内障患儿可以在早期接受白内障摘除手术[7],而且由于较高的眼间竞争,单眼先天性白内障通常比双眼先天性白内障的视力预后差[8,9]。Birch等研究认为,在6周龄前行单侧白内障手术的儿童能获得最佳视功能的恢复和发育[10],Negalur的回顾性的研究发现在6月龄前行单侧白内障摘除的患儿中,有22.2%的眼达到BCVA<0.6 logMAR或更好[11],这与我们的研究结果一致。

从IOL植入年龄与术后BCVA的偏依赖关系分析结果可以看出,在60月龄后植入IOL对视力恢复影响不大,20月龄内植入IOL视力的恢复与IOL植入年龄呈负相关,20～60月龄内植入IOL的视力恢复与IOL植入年龄呈正相关,这个结果可能是因为20月龄后的IOL多为一期植入(76.9%),20月龄之前基本为二期植入(80.0%),提示对接近2岁的患儿,一期植入IOL对单眼先天性白内障术后视力提升可能更好。在以往的研究中,一项对于2岁以下先天性白内障患者一期植入IOL的Meta分析显示一期植入IOL获得了更好的视觉效果[12]。一项对93例单眼先天性白内障的回顾性研究表明一期植入IOL有良好的视功能效果[13]。然而,一项对114例单眼先天性白内障的随机临床试验研究却发现在白内障摘除时植入IOL与术后戴眼镜矫正视力预后结果并没有差异[14,15],对26例单眼先天性白内障的回顾性研究发现7月龄前接受白内障摘除,一期与二期植入IOL在5年的视力结果上没有显著差异[16]。基于我们的研究,我们更推荐对单眼先天性白内障患儿在眼球发育允许,患儿年龄适当的条件下行白内障摘除联合一期IOL植入。

我们的研究表明白内障摘除后存在斜视是视力恢复最不利的因素,这与以往的研究结果一致[17],多项研究表明单眼先天性白内障摘除术后患儿有较高的斜视发病率[18-21],在出生后6周内进行的白内障摘除手术能减少斜视手术[22]。白内障术后对患儿的长期管理以及对于斜视问题的及时处理对单眼白内障术后视力的恢复尤为关键。

综上所述,单眼先天性白内障术后影响远期视力预后的因素是白内障摘除年龄、IOL植入年龄以及末次随访时存在斜视。在5月龄前行白内障摘除手术、20月龄后手术尽量选择一期IOL植入以及术后斜视的存在对影响患儿术后视力的恢复较为关键。

但是,由于本研究的样本量较少,即使随机森林显示出优秀的预测性能,仍需要验证队列验证该拟合的合理性。因此,下一步我们将随着样本量的不断扩大对预测模型进行更好地拟合,以做到更精准的预测。