膀胱癌术后复发危险因素分析及模型构建

朱 瑞,冯岳龙,杨淑萍,陈 超,贾 磊

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,其中占比70%为非肌层浸润性膀胱癌。经尿道膀胱肿瘤切除术作为膀胱癌患者主要的治疗手段而被广泛使用,但患者在术后有较高的复发率,研究[1]表明,30%～80%患者在术后5年内复发。营养情况和全身炎症反应对癌症患者的预后有很大影响,预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)可反映患者营养免疫状况[2-5]。PNI与胃癌[6]、结直肠癌[7]、乳腺癌[8-11]相关。由于缺少对数据的统计学分析,使得PNI迟迟未在临床应用。该研究旨在分析患者的临床一般资料、膀胱癌尿液标志物、PNI对患者可能出现的膀胱癌复发进行模型,对比分析患者的一般临床资料、肿瘤特征、PNI及尿液肿瘤标志物,为临床膀胱癌防治提供理论基础。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取宁夏回族自治区人民医院2018年1月—2021年1月诊治行手术治疗的240例膀胱癌患者作为研究样本,随访总时间不少于1年。膀胱癌复发纳入复发组(n=54),未复发纳入未复发组(n=186)。患者的一般资料包括患者的年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)、吸烟史、肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤分级、T分期、尿液肿瘤标志物。纳入标准:① 均行手术治疗;② 经组织病理学诊断符合膀胱癌诊断标准及经尿道膀胱肿瘤切除术适应证,且为原发性膀胱癌;③ 术后规律随访时间不少于1年且临床资料齐全;④ 年龄>18岁。排除标准:① 继发性肿瘤患者;② 患有其他器官及系统重大疾病;③ 患有自身免疫性疾病、急性感染、炎症、血液病;④ 有既往脾切除术史、急性心肌梗死、脑卒中的患者;⑤ 12个月内有激素治疗史或近1个月有输血史的患者。

1.2 随访管理与指标检测所有患者均接受前2年每3个月、后3年每6个月复查。若怀疑复发或转移,进行放射学评估。PNI计算公式为:PNI=血清白蛋白值+5×外周血淋巴细胞总数。通过ELISA法检测膀胱癌特异性核基质蛋白(bladder cancer-specific nuclear matrix proteins-4,BLCA-4)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、膀胱肿瘤抗原(bladder tumor antigen,BTA)、尿核基质蛋白22(urinary nuclear matrix protein 22,NMP22)水平。

2 结果

2.1 患者一般资料比较两组患者年龄、性别、BMI、病理T分期比较差异无统计学意义(P>0.05);PNI、吸烟史、肿瘤数目、肿瘤直径、组织分级、BLCA-4、NMP22、CEA、BTA比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 患者的一般资料比较

2.2 相关变量的ROC曲线分析对一般资料比较差异有统计学意义的连续变量进行ROC曲线分析,结果显示:PNI、BLCA-4、BTA、NMP22、CEA的AUC分别为0.932、0.979、0.998、0.677、0.981;最佳截断值分别为:≤40.18%、>140.04 ng/mg、≤7.22 U/mg、>7.68 μg/mg、>1.99 ng/mg。ROC曲线分析见表2、图1。

图1 相关连续变量ROC曲线

表2 相关变量ROC曲线分析结果

2.3 Logistic多元回归分析将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入Logistic回归分析模型,结果显示:PNI≤40.18%、BLCA-4>140.04 ng/mg、BTA≤7.22 U/mg、NMP22>7.68 μg/mg 是膀胱癌患者出现复发的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 Logistic多元回归分析结果

2.4 构建膀胱癌患者病情复发的模型将PNI、BLCA-4、BTA、NMP22纳入复发模型的构建,作为膀胱癌患者病情复发的因子。模型如图2所示。

图2 膀胱癌患者病情复发的模型

2.5 模型校正曲线及临床净收益分析内部验证结果显示,模型膀胱癌复发的一致性指数(concordance index,C-index)为0.296(95%CI:0.078～1.329)。校准曲线显示观测值与值之间保持较好一致性,见图3。模型膀胱癌患者复发的风险阈值>0.128,模型提供临床净收益;此外,模型临床净收益均高于PNI、BLCA-4、BTA、NMP22。见图4。

图3 模型校正曲线

图4 膀胱癌患者术后复发的决策曲线

3 讨论

膀胱癌患者术后多复发已成为严重影响该类疾病患者生活质量的重要原因之一。探寻膀胱癌患者术后复发的危险因素成了当前研究的热点项目[12-13]。

细致的为个体定制预后治疗及随访方式,能够很好地改善患者的生存现状,减少患者预后出现复发的情况[13]。本研究对收治患者的临床一般资料及癌症指标物水平、PNI进行了分析,以期实现对患者术后出现膀胱癌的检测和预防,除分析了患者的一般临床资料,还对于患者的肿瘤特征参数、营养特征及尿液肿瘤标志物进行分析。常规尿液检测一般无法用于膀胱癌的确切诊断,膀胱癌需要进行尿细胞学及肿瘤标志物检查。自然排尿采集样本或者通过膀胱冲洗采集。建议连续留取3 d新鲜尿液。样本分别先进行细胞离心与固定,然后合并3 d的尿细胞进行诊断。如果尿液当中脱落细胞学阳性,表明泌尿系统中的包括肾、输尿管、膀胱及尿道的器官组织都有发生癌变的可能性[14]。我国在部分医院也开始进行了上述检查,但目前推广程度仍然不够。因此本研究采用了这一较为前沿的检测指标作为膀胱癌患者复发的分析因素。同时还分析对比了两组患者的营养评分,营养评分PNI常作为分析肿瘤及癌症患者预后情况的一项指标。原因是营养评分能够反映患者的癌症进展及患者的身体状况,可用于预后结果分析[15]。使用两组患者有差异且具有统计学意义的数据及肿瘤标志物、PNI作为变量,均具有较好的C-index 水平。因此本研究选取的模型建立具有实践性。

本研究对患者的临床资料进行分析,结果显示:选取样本种年龄、性别、BMI、病理T分期的两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。与未复发组比较,复发组的PNI更低、有吸烟史的例数占比更少、肿瘤为多发的例数占比更多、肿瘤直径更大、低级别例数占比更少、高级别例数占比更多、BLCA-4、NMP22、CEA水平更高、BTA水平更低。对一般资料比较差异有统计学意义的连续变量进行ROC曲线分析,ROC曲线结果显示:PNI、BLCA-4、BTA、NMP22、CEA的AUC分别为0.932、0.979、0.998、0.677、0.981;最佳截断值分别为:≤40.18%、>140.04 ng/mg、≤7.22 U/mg、>7.68 μg/mg、>1.99 ng/mg。将单因素分析差异有统计学意义的数据纳入到Logistic回归模型中,结果显示:PNI≤40.18%、BLCA-4>140.04 ng/mg、BTA≤7.22 U/mg、NMP22>7.68 μg/mg是膀胱癌患者出现复发的危险因素。随后将PNI、BLCA-4、BTA、NMP22纳入到模型的构建中,作为膀胱癌患者病情复发的因子。 对模型校正曲线及临床净收益分析,内部验证结果显示,模型膀胱癌复发的C-index为0.296(95%CI:0.078～1.329)。此外,模型临床净收益均高于PNI、BLCA-4、BTA、NMP22,表明成功构建了膀胱癌复发模型。

综上所述,PNI、BLCA-4、BTA、NMP22是膀胱癌患者出现复发的独立危险因素。且对模型校正曲线及临床净收益分析分析得出本研究所构建的模型有较好的临床净收益的结论。但仍存在一些不足之处,在取样过程中仅选取了本院的收治的病例,存在地域局限性。今后还需要大样本、多中心的研究。