中医药联合静脉注射免疫球蛋白治疗不明原因复发性流产的疗效观察

陈盼盼

（郑州长江中医院中医妇科，河南 郑州 450000）

复发性流产（Recurrent spontaneous abortion，RSA）又称习惯性流产，是患者连续3 次或以上发生流产的疾病[1]。RSA 发病原因复杂多样，发病率高。研究表明，染色体异常、子宫解剖结构异常、遗传因素等均可能引起RSA 发生，此类RSA 病因明确，仍有部分RSA 患者病因尚不清晰，称为不明原因复发性流产（Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[2]。当前临床采用保胎治疗方案对URSA 患者进行救治，但临床效果不甚理想。现代研究认为，母体免疫系统正常情况下可发挥保护体内胚胎的作用，有助于妊娠正常进行，免疫系统紊乱是URSA 发生的影响因素之一，URSA 的发病与母体免疫功能异常存在一定关系[3]。静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）是治疗URSA 的一种主动免疫疗法，可通过诱导机体免疫应答发挥治疗疾病效果，临床效果存在个体差异，仍有小部分患者治疗效果不佳。中医学认为URSA 属于“滑胎”范畴，根据肾主生殖的特点，该病病因包括肾气亏虚，冲任不固，不能摄血养胎[4]。固肾安胎丸是中药滋补方剂，有滋阴补肾、固冲安胎之功，对于中医肾阴虚症有较好的效果[5]。鉴于此，本研究分析在URSA 患者中，固肾安胎丸联合应用IVIG 的临床疗效，以期为URSA的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月～2021 年1 月医院收治的86例URSA 患者作为研究对象，以双盲法分为对照组与联合组，各43例。其中对照组年龄24～41岁，平均31.91±3.97 岁；孕次3～5 次，平均3.93±0.77次。联合组年龄25～40 岁，平均31.79±4.12 岁；孕次3～5 次，平均3.88±0.76 次。两组基础资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究在开展前已获得医院伦理委员会审批，患者本人及家属自愿参加本研究，并签署知情同意书。

纳入标准：符合《复发性流产诊治的专家共识》对RSA 的诊断标准[6]：3 次或3 次以上在妊娠28 w 前的胎儿丢失，且原因不明；患者夫妻双方检查显示染色体核性均正常；影像学检查子宫解剖结构正常。排除标准：原因明确的RSA；存在无法耐受研究所用药物者；合并心血管疾病及严重的肝、肾功能障碍者；临床资料缺失者；精神异常不能配合研究者。

1.2 方法

两组均接受基础治疗：肌注黄体酮注射液（规格：1 mL：20 mg，山西晋新双鹤药业，国药准字号：H11022340）20 mL，每周3 次；口服地屈孕酮（规格：10 mg·片-1，荷兰Abbott Biologicals B.V.，国药准字号：HJ20170221）1 片，Bid，至妊娠12 w。对照组接受IVIG（规格：5%×50 mL，四川远大蜀阳药业，国药准字号：S10980026）治疗，以5%葡萄糖溶液稀释2 倍，200 mg·kg-1，滴速1.0 mL·min-1，每4 w 治疗一次，持续至妊娠12 w。联合组在对照组的基础上增加口服固肾安胎丸（规格：6 g·袋-1，北京勃然制药，国药准字号：Z20030144）1 袋*次-1，Tid，连续用药至妊娠12 w。

1.3 观察指标

1.3.1 中医症候积分

参考《中医妇科常见病诊疗指南》的相关标准评定，分别于治疗前、治疗后对患者进行评定，包括小腹坠痛、腰膝酸软、头晕耳鸣和倦怠乏力等4 个中医症候，根据症状严重程度由轻到重分别计0、2、4、6 分，评分越高证侯越严重[7]。

1.3.2 临床疗效

参考《中药新药临床研究指导原则》，痊愈：患者症状完全消失，阴道出血时间＜5 d，中医症候积分减少≥95.0%，超声检查显示胚胎发育正常；显效：患者症状显著改善，阴道出血时间＜7 d，70.0%≤中医症候积分减少＜95.0%，超声检查显示胚胎发育正常；有效：患者偶见腹痛、腰酸症状，阴道出血时间＜10 d，30.0%≤中医症候积分减少＜70.0%；无效：治疗后症状加重或无变化，中医症候积分减少＜30.0%[8]。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.3.3 免疫指标

抽取患者的外周空腹静脉血4 mL，3000 rpm离心15 min，留取上层血清，采用酶联免疫分析法检测血清白细胞介素-10（Interleukin 10，IL-10）、白细胞介素-17（Interleukin 17，IL-17）、转化生长因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平。

1.3.4 妊娠结局

随访至患者结束妊娠，记录患者妊娠情况，包括活胎分娩、流产、死胎情况，计算活产率与未活产率。活产率=活胎分娩/总例数×100%，未活产率=（总例数-活胎分娩）/总例数×100%。

1.3.5 不良反应评价

记录患者治疗期间的不良反应发生情况，包括：头痛、发热、皮疹，计算不良反应发生率。

1.4 统计学分析

数据使用SPSS25.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 中医症候积分

治疗前，两组小腹坠痛、腰膝酸软、头晕耳鸣和倦怠乏力4 项中医症候积分无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组各项中医症候积分均明显下降（P＜0.05），且联合组明显低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组中医症候积分比较（，n=43）

表1 两组中医症候积分比较（，n=43）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

2.2 临床疗效

两组的治疗效果等级数据分布差异有统计学意义（P＜0.05），联合组的总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组疗效比较（例（%），n=43）

2.3 生化指标

治疗前，两组IL-17、IL-10、TGF-β1水平无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组IL-17 水平明显降低，且联合组明显低于对照组（P＜0.05）；两组IL-10、TGF-β1水平均明显升高，且联合组明显高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组生化指标水平比较（，n=43）

表3 两组生化指标水平比较（，n=43）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

2.4 妊娠结局

两组的妊娠结局有统计学差异（P＜0.05），联合组活产率高于对照组，未活产率低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组妊娠结局比较（例（%），n=43）

2.5 不良反应

对照组头痛、发热、皮疹发生率分别为4.65%、4.65%、2.33%，联合组头痛、发热、皮疹发生率分别为2.33%、2.33%、2.33%，对照组总发生率11.63%，联合组总发生率6.98%，两组不良反应总发生率无明显差异（P＞0.05）。

3 讨论

URSA 是妇产科常见严重并发症，患者流产时多以阴道出血和腹痛为主要临床表现[9]。URSA不仅严重伤害患者身心健康，而且为患者家庭及社会带来消极影响。临床尚缺乏治疗URSA 的特效药物，目前西医治疗多采用孕激素类、免疫增强药物进行保胎治疗，虽可快速缓解症状，但临床疗效不佳，临床应用受限。近年来中西医结合的综合治疗方案在临床广泛应用，许多学者应用中西医结合治疗方案治疗各种产科疾病，并取得良好疗效[10,11]，为URSA 的治疗提供了新思路。

本研究采用固肾安胎丸治疗URSA，结果显示，联合组临床有效率高于对照组。现代药理研究表明，固肾安胎丸中菟丝子、黄芩中含有黄酮类成分具有与天然孕酮类似的分子结构，能够滋养细胞分泌孕激素，同时，黄芪中皂苷类成分还可增强机体抗氧化能力及免疫调节能力，促进血管修复[12]。固肾安胎丸中药物成分之一的续断中含有的生物碱类成分可降低子宫对催产素敏感性，进而抑制子宫收缩，可在一定程度从上对子宫起到保护作用，为胎儿提供有利的发育条件，发挥抗流产作用。张春萍等研究中应用固肾安胎丸联合西药治疗先兆流产，联合用药临床疗效显著高于对照组，证实固肾安胎丸应用的可行性[13]。研究发现，补肾类中药的抗流产作用主要通过改善子宫内膜厚度、形态，提高母体免疫功能来实现[14]。本研究中，治疗后两组各项中医症候积分均下降，且联合组更低，联合组活产率高于对照组，未活产率低于对照组，说明在URSA 患者中应用固肾安胎丸联合静脉注射免疫球蛋白治疗对于促进患者恢复，提高疗效，有显著的保胎作用。与既往研究结果一致。在URSA 治疗过程中，及时对当前疗效进行评价，对于治疗方案的制定与更改及预后评估有重要作用，血清生化标志物检查以易获取、简单方便、经济实用的特点成为首选。IL-17 是由淋巴细胞分泌的一类促炎细胞因子，通过诱导NF-kB 表达增加，降低机体孕激素受体表达，使孕激素与受体结合受到抑制，引起胚胎发育不良，最终导致流产。IL-10、TGF-β1是能够抑制细胞免疫炎性反应的一类细胞因子，具有抑制效应性T 细胞、抗原提呈细胞的功能[15]。因此，IL-1、7IL-10、TGF-β1水平能反映患者免疫功能及当前治疗效果。本研究中，治疗后2 组IL-17 水平均下降，联合组水平低于对照组，IL-10、TGFβ1水平均上升，且联合组水平高于对照组，两组不良反应无差异，证实在URSA 患者中联合应用固肾安胎丸与IVIG 较单独应用免疫球蛋白对于抑制血清IL-17，促进IL-10、TGF-β1水平有及更好的作用，且不增加不良反应，安全可靠。

综上所述，中药固肾安胎丸联合IVIG 可有效患者临床症状，提高疗效及母体免疫功能，改善URSA 患者不良妊娠结局，安全性佳。