骨棕色瘤临床病理特征分析1例

宋春红，吴亮，朱勇杰，殷薇薇，王蓉蓉

1.阿克苏地区第一人民医院 病理科，新疆 阿克苏 843000；2.温州医科大学附属第一医院 病理科，浙江 温州 325015；3.温州医科大学附属第一医院 核医学科，浙江 温州 325015

棕色瘤（brown tumor,BT）是由继发或原发因素所致的甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）分泌过多，从而动员骨钙进入血液循环，引起骨质被吸收导致骨质疏松，并引起纤维结缔组织反应性增生进而形成假瘤样病变；因常伴有囊性变、出血以及含铁血黄素沉积，使病变呈现棕红色[1]。患者血中PTH、血清碱性磷酸酶（serum alkaline phosphatase,ALP）升高、血钙升高、血磷降低，即为高钙低磷。原发性因素引起的甲状旁腺功能亢进所致的骨BT临床上罕见且起病隐匿、易误诊；继发性因素引起的，大多有明确病史，诊断起来也相对不难[1]。本病一经确诊，切除甲状旁腺病变后，再结合钙剂的补充，可修复骨骼的病灶[2]。因此，本病的明确诊断具有重大的意义，目前对本病报道较少，笔者介绍1例由甲状旁腺腺瘤继发骨BT患者的临床特点、病理组织学特征及诊断过程，并对相关文献进行回顾分析，旨在进一步强化病理及临床医师对本病的认识，以提高诊断和治疗水平。

1 病例资料

患者，男，42岁，发现“右下肢疼痛1年余”就诊。患者1年多前无明显诱因下出现右下肢疼痛，程度较剧烈，当地卫生院发现血肌酐、血尿酸高，连续数月不定期服用芬必得止痛，有夜尿，2～3次/夜。近来右小腿皮下可及不规则突起，伴疼痛明显，药物治疗无效，为求进一步治疗，2022年4月27日来温州医科大学附属第一医院，查血肌酐161 μmol/L（↑）；血尿素氮7.2 mmol/L；血清钙3.75 mmol/L（↑）；尿酸447 μmol/L（↑）；血清磷0.77 mmol/L。CR示：右胫骨中上段占位，考虑肿瘤性病变，建议MRI检查，拟诊“右胫骨良性肿瘤”收住我科。专科体检：右胫骨皮下可及4 cm×8 cm骨面硬质不规则凸起，无压痛，肢端血运可，感觉活动可。患者长期伴有高钙血症和慢性肾功能不全，邀请相关科室会诊。肾内科会诊意见：慢性肾功能不全、高钙血症、右胫骨肿瘤，考虑骨质破坏导致高钙血症。后查PTH 2 737.8 pg/mL（正常值15～68.3 pg/mL），尿白蛋白浓度60.44 mg/L，尿肌酐2 209.20 μmol/L，尿白蛋白/肌酐比值242.1 mg/g。MRI示：胫骨上段病变呈多房混杂信号，T1W1等低信号、T2W1高信号伴低信号间隔，病灶下部细小分房状混杂信号，灶周软组织少许斑片状水肿样T2W1高信号。CT示：膨胀性溶骨性病变，边缘界清，皮质隧道、骨膜下吸收。见图1。于4月28日行胫、腓骨肿瘤切除+重建术：术中见胫骨中上段胫前约10.0 cm骨膜增生反应明显，髓腔内肿瘤突破胫前皮质，呈蛋壳样脆，近干骺端约4 cm×5 cm×5 cm囊肿，囊壁形成，与囊肿相连远端约5 cm破碎的肉芽组织，囊肿肿块交界处病理性骨折，肿瘤累及范围胫骨后内外侧皮质薄，质地硬。术中诊断：“右胫骨骨肿瘤、病理性骨折、骨囊肿？动脉瘤样骨囊肿？骨巨细胞瘤？骨肉瘤？”。冰冻病理诊断：“右胫骨骨髓肿瘤”见破骨巨细胞及短梭形细胞增生及新生骨形成，局部见囊腔，未见明确恶性依据，动脉瘤样骨囊肿不能除外。术后第1天（4月29日）查急诊血清钙：3.81 mmol/L。邀肾内科、内分泌科、甲状腺外科急会诊；会诊意见：患者高血钙及PTH明显升高，建议查甲状旁腺B超及ECT，排除甲状旁腺腺瘤所致的甲状旁腺功能亢进。现予降钙治疗。4月30日甲状腺B超显示：左侧甲状腺背侧见一大小约30 mm×16 mm×19 mm的低回声团块，边界清，内部回声不均匀，可探及较丰富的血流信号，考虑甲状旁腺肿大，见图2。经甲状腺外科会诊后，考虑甲状旁腺肿瘤可能，建议手术治疗。5月6日转甲状腺外科进一步治疗。专科检查：左侧甲状腺背侧可及一肿块3 cm×2 cm，随吞咽上下移动，表面光滑，质地中等，活动度佳。5月7日行（左）甲状旁腺病损切除术+（左）单侧甲状腺切除术。术中所见：左侧甲状腺背面可见一个肿块，约4.5 cm×3 cm，质中，压迫左侧甲状腺至腺体明显萎缩。术中快速病理诊断：“左侧甲状旁腺”甲状旁腺腺瘤。术后2 h查血钙4.01 mmol/L（2.10～2.60 mmol/L）、血磷0.95 mmol/L（0.90～1.50 mmol/L）、血PTH 185.5 pg/mL（15～68.3 pg/mL）。术后第3天（5月10日）查血钙、血磷降低，PTH正常（血钙2.02 mmol/L、血磷0.46 mmol/L、血PTH 47.5 pg/mL）。8月10日主诉：外伤致右髋部疼痛1个月余。查CT示“右胫骨骨肿瘤术后改变，右股骨颈骨折伴外上移位，右侧髂骨改变”，为求进一步治疗，拟以“右股骨颈骨折、骨肿瘤术后”收住我院骨科。8月11日查PTH升高（208.4 pg/mL）。内分泌科会诊：甲状旁腺功能亢进术后，继发性骨质疏松，合并肾功能不全。8月16日查PTH升高（203.1 pg/mL），血磷0.36 mmol/L，血钙1.67 mmol/L。

图1 BT患者胫骨CR、MRI和CT影像学改变

图2 BT患者甲状腺超声改变

显微镜下见成簇和散在分布的破骨细胞型巨细胞浸润、肥胖的纤维母细胞增生伴有陈旧性出血以及新生骨的形成和囊性变，见图3。免疫组化示：CD34（血管内皮+）、CD68（+）、CK（-）、Desmin（-）、H3.3G34W（-）、Ki67（热点区约20%+）、P63（弱+）、S-100（-）。

图3 骨BT细胞形态学变化（HE染色）

2 讨论

BT是长期甲状旁腺功能亢进（原发性、继发性或三期）的一种罕见临床表现，见于约3%的原发性甲状旁腺功能亢进患者和2%的继发性甲状旁腺功能亢进[3-6]。多见于30～60岁患者，女性多于男性。可发生在骨骼的任何部位[7]，常见于骨盆、肋骨、锁骨及肢端；在某些情况下，可位于多个骨骼中，易被误诊为转移性肿瘤[3，8-10]。临床症状不典型，表现为局部肿胀，疼痛，甚至是病理性骨折。实验室检查示：血钙高、血磷低、尿磷高、ALP高和PTH升高。CT示：边界清晰，不规则溶骨性骨质吸收破坏区或大小不一囊泡状，部分边缘略硬化，局部呈轻微膨胀，其内见软组织密度影明显高于骨髓，周围骨皮质吸收变薄甚至完全消失，无骨膜反应[11]。X线示：多灶性、膨胀性、囊性、溶骨性骨损害；肿瘤界清，周围骨膜可见反应性骨形成。若引起甲状腺旁腺功能亢进的病因被及时祛除，则骨骼病变可自愈，若临床上对本病认识不足，如本例患者1年以来未得到准确诊断，最终造成病理性骨折及慢性不可逆性肾功能衰竭。慢性肾功能衰竭还会引起继发性甲状旁腺功能亢进，导致患者再次骨质疏松以及骨折，因此早期发现对本病的治疗和预后有重大意义。

骨BT虽为良性病变，但其表现为骨质破坏的溶骨性改变，局部影像学表现多样，无特异性，故需与其他溶骨性病变相区别[11]。BT的组织学特征为破骨细胞增生活跃，骨形成明显增强，并伴有成纤维细胞增生，归纳起来有以下特点：①呈片状分布的破骨细胞，间质内见大量成纤维细胞；②散在含铁血黄素沉积于组织细胞间隙及胞体内；③被骨母细胞围绕的不等量细条状骨小梁；④局部病灶可见少许中性粒细胞、大量红细胞[1，12]。BT细胞形态及排列方式无特异性，免疫组化指标也无特异性。与这种形态相似的肿瘤很多，如对本病不熟悉，或在穿刺标本数量有限的情况下，多会造成漏诊或误诊。鉴别诊断有：骨巨细胞瘤（特异性H3.3G34W+）、动脉瘤样骨囊肿、软骨母细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症、巨细胞肉芽肿、转移瘤等[12]。上述肿瘤细胞均可见巨细胞与BT有一定的形态学重叠，仔细观察巨细胞在HE切片中的分布特点，查看临床病史、影像学检查结果以及实验室血钙、血磷、尿磷、ALP、PTH水平等均可对本病的诊断起到帮助作用。

检索PubMed 2017—2022年骨BT共报道40余例，并结合文献及本文的观察结果发现，患者特异性的临床病史和血钙升高、PTH升高、ALP明显升高、血磷降低和尿钙磷增多的实验室特点，对本病的临床及病理诊断具有重要提示意义。形态学上可见到分布不均、中等大小、成簇排列的破骨细胞，间质见反应性增生的成纤维细胞和组织细胞，常可见到含铁血黄素沉着和新的出血灶，病灶边缘可见破骨细胞吸收异常和少量新生骨形成。总之，诊断骨BT需要结合临床症状、影像学检查和实验室检查等进行综合分析。尤其是当全身发生多发性溶骨性骨破坏，并伴有广泛的骨质疏松症、高钙血症、低血磷和高ALP水平时，更应考虑骨代谢性疾病的可能性，特别是甲状旁腺功能亢进所致的BT可能。一般来说，治疗BT可以通过切除甲状旁腺腺瘤或增生的甲状旁腺来治愈，但当骨骼病变较严重时，尤其是涉及关节或病理性骨折时，手术是必不可少的。加强对本病的认识，结合临床数据和组织形态学变化，才能精准诊断，使患者得到及时治疗。