水果摄入与COPD发病风险关系的meta分析

翟鸿瑞,闫密,王宇,姜文洁

(1 青岛大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,山东 青岛 266021; 2 辽宁省卫生健康监督中心)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的慢性疾病,其主要特征是气道炎症和重塑引起的持续呼吸症状和气流受限[1]。气道炎症和气道重塑可加快实质破坏和肺气肿的发展,导致肺功能受损、气道阻塞[2]。不仅如此,肺功能受损还会伴随着一些严重的并发症[3]。COPD是一种病因复杂的疾病,主要是由遗传因素与环境因素相互作用引起,并且吸烟是主要的环境危险因素。有研究表明,只有15%～20%的吸烟者最终发展成为COPD[4],这说明还有其他因素可以预防或者促进COPD的发生发展。因此仅仅通过预防吸烟和宣传戒烟来预防COPD是不够的。在COPD发生发展过程中氧化应激和炎症是关键因素[5-7]。而水果是富含抗氧化剂的食物,所以水果摄入可能会对COPD有保护作用。在一项为期3年的随机对照试验中,饮食模式倾向于大剂量水果摄入已被证明可改善COPD病人的肺功能[8]。一些观察性研究也探讨了水果对COPD风险的潜在保护作用,但结果并不一致[9-15]。因此,本文对现有的研究结果进行了meta分析,以评估水果摄入对COPD的潜在保护作用。

1 资料与方法

本研究所有研究步骤均按照流行病学中观察性研究meta分析报告声明(MOOSE)进行[16]。

1.1 文献检索

计算机检索中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science和Embase发表的有关水果和COPD发病关系的观察性流行病学研究,检索时间从建库到2019年11月。中文检索词为“饮食”或“水果”和“慢性阻塞性肺病”或“慢阻肺”。以PubMed为例,第一步英文检索词为“diet” OR “fruit” OR “fruits”,第二步检索“chro-nic obstructive pulmonary disease” OR “COPD”,第三步合并两个检索式,同时对检索到文章的参考文献列表进行追溯,以补充获取相关文献。

1.2 文献纳入标准

①中文或英文发表的描述性和分析性流行病学研究;②暴露是水果摄入;③结局是COPD;④报告了调整混杂因素后的相对危险度(RR)、比值比(OR)或风险比(HR)以及相应的95%置信区间(CI);⑤在剂量反应分析中,应至少有3个剂量分组,并提供相应的RR(95%CI)、人年数和每组水果摄入量的病例数。

1.3 文献排除标准

①综述类文章、非英文或非中文的文章和会议摘要;②未报告调整后的RR和95%CI;③重复发表的文章(由两位研究者独立检索所有相关文献,如果来自同一人群的研究发表了多次,则选择最全面的数据,当两位研究者对某一篇文章的纳入资格出现不同意见时通过讨论解决)。

1.4 数据提取

两位研究者独立地从每项研究中提取下列数据:第一作者的姓名、发表年份、研究开展的地区、被研究者的性别、年龄范围或平均年龄、研究设计类型、水果摄入量的收集方法、COPD病例的确定方法、样本量、最高剂量组比最低剂量组的RR值(包括95%CI)及调整的混杂因素。

在剂量反应分析中,提取水果摄入量的病例数、人年数和每个剂量范围的RR(95%CI),每个剂量组的RR值对应这组水果摄入量的平均数或中位数,对于下限或上限不确定的分组,本文将此组边界的幅度定为与相邻组别幅度相同[17]。使用份数/日(servings/d)作为衡量水果摄入量的标准单位,当报告的摄入量的单位为g/d时,将每日106 g定义为1 serving/d[18]。

使用健康保健研究和质量机构量表(AHRQ)对纳入的横断面研究进行质量评估,队列研究和病例对照研究的质量评估则使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表[19]。

1.5 统计学方法

统计分析采用STATA 12.0软件完成。本研究将方差倒数加权后的RR值取对数来计算合并后的RR值及95%CI。采用I2值进行研究间异质性评价,当I2值为0、25%、50%、75%时分别代表无、低、中、高异质性[20]。当I2<50%时,选择固定效应模型(FEM)计算合并效应值;当I2>50%时,则选择随机效应模型(REM)[21]。对研究设计类型、研究所在的大洲、性别以及暴露测量方法进行亚组分析。通过漏斗图和Egger回归对称性检验法评估发表偏倚[22]。COPD发病与水果摄入间的剂量反应关系分析使用限制性立方样条回归模型,首先建立应用在第10、50和90 百分位数的3个节点限制性立方样条回归模型,利用广义最小二乘法估计各个研究的趋势系数和方差;对通过上述计算获得的各个研究趋势系数和方差,应用双变量随机效应meta回归进行合并,获得非线性剂量反应关系。对第2个样条函数回归系数是否为0的检验判断剂量反应关系的非线性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本情况

通过文献检索,本文共纳入7篇文献,包括8项研究。文献检索流程见图1。在7篇文献中,有1篇包含来自男女2个不同性别的队列研究[13]。在纳入的8项研究中,有4项为队列研究[9-10,13],2项为病例对照研究[14-15],2项为横断面研究[11-12]。在1项研究中使用了最高的暴露水平作为参照组[12],对此我们进行了转换,将最低的暴露水平作为参照组。在所有8项研究中,COPD病人均由临床诊断标准确诊。有6项研究通过食物频率法问卷(FFQ)收集水果的摄入量[9-10,13-15],另外2项研究则分别使用标准化问卷[11]和自行设计的问卷[12]收集暴露信息。所有类型的FFQ[9-10,13-15]均包括8～9个预设的暴露频率分组,自行设计的问卷[12]同样包括8个分组,标准化问卷[11]包括3个分组。7份调查问卷的暴露信息收集过程在本质上没有显著差异。在所有纳入文献中潜在的混杂因素均已充分考虑,尤其是吸烟和年龄,作为最重要的混杂因素也都进行了调整。队列研究质量评分为7～9分,病例对照研究评分为8分;横断面研究质量评分为8～9分。纳入研究的具体信息见表1。

表1 水果摄入与COPD发病关系研究纳入文献的基本特征

图1 文献筛选过程

2.2 水果摄入与COPD发病风险的meta分析

meta结果如图2所示。共纳入8项研究的数据,包括87 364例被研究者。与最低剂量组相比,最高剂量组水果摄入的合并RR为0.72(95%CI=0.66～0.79),表明水果摄入可使COPD发病风险降低28%。有2项研究提供了具体的水果种类,其中苹果合并梨表现出了对COPD的保护作用(RR=0.67,95%CI=0.55～0.83),而香蕉(RR=0.87,95%CI=0.50～1.51)和柑橘类水果(RR=1.05,95%CI=0.85～1.28)的结果没有统计学意义。有3项研究报告了吸烟状态的分层分析结果,在从不吸烟者(RR=0.78,95%CI=0.66～0.93)和曾经吸烟者(RR=0.72,95%CI=0.64～0.81)中都观察到水果对COPD的保护作用。

图2 水果摄入与COPD关系的meta分析

亚组分析结果显示,在队列研究中,水果摄入对COPD发病风险有降低作用(RR=0.71,95%CI=0.63～0.79),而横断面研究和病例对照研究的结果没有统计学意义;摄入大量水果在欧洲(RR=0.67,95%CI=0.60～0.76)和亚洲(RR=0.80,95%CI=0.66～0.97)对COPD风险降低有统计学意义,在美洲地区没有统计学意义;男性(RR=0.73,95%CI=0.63～0.85)、女性(RR=0.70,95%CI=0.54～0.90)和全人群(RR=0.76,95%CI=0.63～0.91)中的结果都有统计学意义;在FFQ中水果的保护作用是有意义的(RR=0.70,95%CI=0.63～0.78),其他类型问卷的结果没有统计学意义。见表2。

表2 水果摄入与COPD发病关系meta分析的亚组分析

剂量反应关系分析纳入4项研究[9-10,14-15]。在水果摄入与COPD发病风险之间存在非线性关系(P非线性<0.01)。与最低剂量组相比,当水果摄入为1、2、3、4 serving/d时,COPD发病风险的RR值分别为0.78(95%CI=0.67～0.92)、0.70(95%CI=0.59～0.82)、0.69(95%CI=0.59～0.81)和0.68(95%CI=0.48～0.97)。分别能使COPD的发病风险降低22%、30%、31%和32%。

2.3 发表偏倚

漏斗图呈大致对称形状,见图3;Egger回归对称性检验(t=-0.65,P=0.538)表明本研究未发现发表偏倚。

图3 水果摄入与COPD关系研究的漏斗图

3 讨 论

本文纳入7篇文献包括8项研究,meta分析结果显示水果摄入可以降低COPD的发病风险。在队列研究以及欧洲和亚洲人群中都观察到水果对COPD的保护作用。水果摄入量与COPD发病风险之间存在非线性剂量反应关系。

水果摄入对COPD保护作用的潜在机制如下。氧化应激和炎症反应是COPD发生的主要原因[23]。长期暴露于烟草烟雾、生物燃料烟雾等环境因素是导致肺部氧化应激的主要原因[24-26]。活性氧的存在会削弱内源性抗氧化防御能力[23],过量的活性氧可能会引起促炎症基因过度表达和组织氧化损伤,最终导致炎症[27]。水果富含维生素、矿物质、β-胡萝卜素、膳食纤维以及其他抗氧化物质[28],这些成分会在COPD的发生发展过程中起到保护作用。水果中的抗氧化剂具有捕获外源和内源性自由基的能力,可以预防自由基引起的脂质过氧化。抗氧化剂不仅可以改善氧化应激,还可以降低炎症标志物的水平,研究表明食物中的维生素和膳食纤维可以显著降低血清中C反应蛋白的水平[29]。

本研究通过限制性立方样条模型进行剂量反应关系分析,发现COPD发病风险与水果摄入存在非线性剂量反应关系。本研究充分考虑原始研究中的潜在混杂因素,所有纳入meta分析的研究结果均对吸烟和年龄进行了调整。此外,BMI、体力活动、能量摄入和其他混杂因素在大多数研究中也得到调整。对纳入meta分析的研究进行质量评估,每项研究的得分均在7分以上,说明纳入的文章质量是可靠的,这些措施保证了本研究的结果是可靠的。

本研究还有一定的局限性:纳入研究的文章相对较少,可能会对研究结果的稳定性产生影响;尽管所有8项研究的结果都根据年龄、性别、吸烟状况和其他混杂因素进行了调整,但不能完全排除存在未被调整或未知混杂因素对观察结果的影响。

综上所述,本研究结果表明水果摄入与COPD发病风险的降低有关。未来需要进一步的流行病学研究来探索这种保护作用在不同水果种类以及性别之间有无差异,从而为COPD的预防和治疗提供科学的依据。