口服抗凝药对非急性期下肢深静脉血栓并HAPC病人的疗效评价

赵名贤,张理,李国杰

(青海省人民医院血管外科,青海 西宁 810000)

深静脉血栓形成(DVT)发病率仅次于心脑血管病,下肢DVT可以导致病人肢体肿胀与疼痛等症状,严重者血栓脱落可以引起致死性肺栓塞[1-2]。通过对海拔3 000 m及以上病人流行病学观察显示,高原红细胞增多症(HAPC)病人并发DVT概率较高[3-4]。由于HAPC会影响机体凝血功能和血小板水平,病人在抗凝阶段易出血,其血栓反复再发率高[5],对高原居民的生命健康有严重影响。抗凝药物种类对该类病人预后有显著影响,而针对非急性期DVT合并HAPC病人相关抗凝治疗尚未见文献报道[6]。目前临床中抗凝治疗使用的药物有维生素K拮抗剂(VKA)和新型口服抗凝药(NOAC),其中华法林为VKA代表性药物,国内上市的NOAC有Ⅹa因子抑制剂,利伐沙班为其常见药物之一[7]。

本研究通过比较口服利伐沙班与华法林对非急性期下肢DVT合并HAPC病人抗凝的疗效影响,旨在进一步为临床治疗该类病人提供最佳的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 对象选择

收集青海省人民医院血管外科2016年1月—2020年12月住院治疗下肢DVT合并HAPC病人151例。纳入标准:①下肢血管超声显像等影像学检查显示静脉管腔内回声填充、静脉加压管腔不能消失及无血流等血栓形成征象[8];②初次诊断为下肢静脉血栓者;③年龄为18～80岁;④发病时间>15 d,无法行导管溶栓或手术取栓者;⑤试验前1月内未使用过任何相关抗凝或溶栓治疗药物者;⑥血常规显示,男性血红蛋白>200 g/L,白细胞>6.5×1012/L,女性血红蛋白>180 g/L,白细胞>6.0×1012/L;⑦血小板≥80×109/L[9];⑧病人居住海拔3 000 m以上且时间≥5年;⑨自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准:①不愿意参加本研究或不符合纳入标准者,参加试验后未定期复查或遵医嘱服药病人;②除HAPC以外的其他凝血功能异常、出血倾向及血液病等病人;③妊娠或哺乳期妇女;④对利伐沙班和(或)华法林过敏者。将纳入病人随机分为两组。对照组75例,其中男41例,女34例;年龄为20～80岁,平均(62.38±8.17)岁。研究组76例,其中男43例,女33例;年龄为18～78岁,平均(61.97±8.36)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准(201601025)。

1.2 治疗方法

对照组:采用华法林钠片(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H31022123,规格每片2.5 mg)口服治疗,前3 d每日口服3.0～4.0 mg,年老体弱者剂量减半。监测病人每日凝血功能的国际标准化比值(INR),待INR维持在2.0～3.0时可调整每日服用剂量至2.5～5.0 mg。华法林治疗期间与低分子肝素联合使用者,待INR调整至2.0～3.0停用低分子肝素,每隔3 d监测INR,并调整华法林用药剂量。研究组:采用利伐沙班片(拜耳医药保健有限公司,国药准字J20180075,规格每片10 mg)口服治疗,前3周每次15 mg,每天2次;3周后改为每次20 mg,每天1次[10]。两组病人给予相同抗凝强度治疗,持续治疗6个月。

1.3 观察指标

分别收集治疗前后空腹静脉血,离心后取血清,采用全自动血凝仪(贝克曼公司,型号ACL-TOP)及其配套试剂分别检测凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)浓度、凝血酶时间(TT)和D-二聚体(D-Dimer)含量等指标。血栓复发标准[11]:抗凝治疗期间或停药后再次出现DVT临床表现,经彩色多普勒超声检查显示有血栓形成。血栓复发率为复发血栓例数与总例数之比。血流速度比较:治疗前后分别采用血管彩色多普勒超声检查髂外静脉的平均血流速度。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组治疗前后凝血功能指标比较

治疗前两组病人PT、APTT、FIB和TT等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组PT、APTT和TT等均上升,FIB浓度均下降,与治疗前比较差异均有统计学意义(t=2.292～24.924,P<0.05)。研究组FIB和TT治疗前后差值高于对照组,差异有统计学意义(独立样本t检验,t=29.115、36.180,P<0.05);PT和APTT治疗前后差值虽然高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后凝血功能指标、血清D-Dimer水平及血流速度比较

2.2 两组治疗前后血清D-Dimer含量比较

治疗前两组病人血清D-Dimer含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组病人血清D-Dimer含量均显著下降,与治疗前相比差异具有统计学意义(t=61.988、63.537,P<0.05);且研究组血清D-Dimer治疗前后差值高于对照组,差异有统计学意义(t=4.833,P<0.05)。见表1。

2.3 两组治疗后血栓复发率比较

对照组治疗后血栓复发10例(13.33%),研究组3例(3.95%),研究组复发率明显低于对照组,差异有显著意义(χ2=4.227,P<0.05)。

2.4 两组治疗前后血流速度比较

治疗前两组病人血流速度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组病人血流速度均显著上升,与治疗前相比差异具有统计学意义(t=2.403、9.576,P<0.05);且研究组血流速度治疗前后差值明显高于对照组,差异有统计学意义(t=85.554,P<0.05)。见表1。

3 讨 论

下肢DVT为临床常见疾病,其发病率逐年上升。DVT是由于血液凝结异常而使静脉血不能正常回流的疾病,病人表现为下肢肿胀,伴有下肢疼痛等症状[12-13]。该病若干预不及时可诱发肺栓塞等严重并发症,对生命健康有严重威胁。高海拔地区居民由于身处高原低氧环境,其体内血液黏稠度增高、血流瘀滞等增加DVT发病率。同时,HAPC发病率随海拔高度而上升,发病原因可能为病人体内红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白浓度等过度增加,血液流变学状态、血容量等变化,提高了血液黏稠度并减慢血流速度,进而导致下肢DVT的发病率上升[14-15]。下肢DVT合并HAPC为高原地区常见和多发疾病,对高原居民与建设者健康有严重影响,且制约该地区经济发展。有关DVT合并HAPC病人临床特征和治疗效果目前尚未见有报道[16]。明确病人抗凝时机、治疗方法为高海拔地区的非急性期DVT合并HAPC病人抗凝治疗提供依据,对提高病人救治率并降低后遗症发生有重要的意义。

华法林为最早广泛使用的口服抗凝药,可以抑制维生素K反应的血小板聚集等过程以抗凝,疗效得到肯定,在血栓栓塞性疾病的预防与治疗中广泛使用且价格低廉,适应证范围较广[17-18]。但该药物也存在较多局限性,最显著的为治疗窗狭窄,个体差异大,无法准确控制其用药剂量,需长期监测病人的INR,易增加出血倾向并引发静脉血栓,导致其使用受限[19-20]。随着药学研究进展,多种NOAC在临床中被批准应用,相对于VKA而言,NOAC转变临床治疗模式,无需常规监测INR,且药物间相互作用较少[21-22]。相比于VKA,NOAC能降低病人出血、死亡风险,有效平衡了治疗有效性与安全性。利伐沙班为特异性Ⅹa因子抑制剂,具有高度选择性与竞争性,起效快,其生物利用度高,且病人治疗后并发症较少[23-24]。

凝血功能评估包括PT、APTT、FIB和TT等检测指标,其中PT是评估外源性凝血功能的重要指标,APTT能评估内源性凝血功能,两者可反映凝血功能障碍程度,TT随之变化;FIB为急性时相蛋白,是凝血中主要蛋白质,联合检测可判断病人凝血机制运行是否正常[25-26]。本研究结果显示,两组治疗后PT、APTT和TT均上升,FIB均下降,但研究组FIB和TT治疗前后差值高于对照组,提示华法林与利伐沙班均有良好抗凝效果,而利伐沙班的效果更显著。利伐沙班为Ⅹa因子抑制剂,能阻断因子活性位点以阻止产生凝血酶,发挥预防血栓效果[27]。利伐沙班主要用于治疗静脉血栓,可选择性阻断因子活性位点,无需辅助因子即可充分发挥作用[28]。D-Dimer为凝血与纤维蛋白溶解活化标志物,本文研究组治疗后的D-Dimer水平低于对照组,且研究组治疗前后差值高于对照组,说明利伐沙班对病人抗凝效果更好。其原因为利伐沙班能降低机体D-Dimer水平与活性,能有效预防DVT发生而增强因子活性[29]。

凝血因子突变、蛋白缺乏及抗磷脂抗体综合征等使病人表现为反复血栓栓塞[30]。本文研究组血栓复发率低于对照组,原因可能是利伐沙班与Ⅹa因子活性位点高度结合,竞争性抑制该因子活性,抑制凝血酶产生而发挥抗血栓作用。本文研究组治疗后血流速度高于对照组,且研究组治疗前后差值明显高于对照组,说明利伐沙班能显著改善静脉平均血流速度,效果显著。

综上所述,口服利伐沙班治疗非急性期下肢DVT合并HAPC病人的抗凝效果显著,能够明显降低血栓复发率,减少出血事件,其有效性及安全性均优于华法林。但华法林的治疗成本低,疗效尚可,在临床中应根据病人的病情与自身实际情况选择合适抗凝药物。