模型引导的药物开发在新药研发中的应用

左玉慧，王春影，孙爱峰

1. 白城中心医院药剂科，吉林白城 137000；2. 白城市卫生急救中心，吉林白城 137000

随着新兴科技飞速发展以及随之而来的产业变更转型，我国已经进入“十四五”的发展阶段，“创新”与“科技”赋能已几乎成为各行各业发展的新动力，在此背景下的生物医药相关产业也取得了较大的发展，尤其在制药领域，我国逐步从“制药大国”加速迈向“制药强国”。根据《构建中国医药创新生态系统（2021—2025）》报告，在2020 年，我国对全球医药研发的贡献可以跻身“第二梯队”前列，对全球研发管线产品数量贡献率跃至约14%，全球排名第二。在先进的新药研发领域，模型引导的药物开发（model-informed drug development, MIDD）起到了较为重要的作用，其促进了研发决策乃至先进监管部门的监管决策[1]，实际上，在当今时代背景下，几乎所有的药物发现和开发都涉及某种程度的MIDD 应用，MIDD 具有较为广泛的应用场景，值得产业界和学术界进一步深挖其潜在内涵及价值，并对于MIDD 的未来发展策略进行深入思考。

1 MIDD 的概念、内涵与发展

MIDD 在近年来获得了较为广泛的关注，但它实际上是在多年前随着药代动力学/药效学（pharmaco kinetics / pharmaco dynamics, PK/PD）和群体药代动力学模型（population pharmacokinetics, PopPK）以及“模型和模拟”（modelling & simulation, M&S）概念的引入而开始的。在20 世纪90 年代，它主要是通过实验来支持药物开发项目，但对决策的制定并不举足轻重。近年来，PopPK 和PK/PD 的使用已逐步深入到药物开发中，并成为许多国际监管指导文件和框架的重要组成部分。尽管不同区域的监管机构对MIDD 的概念阐述略有差异，但统观不同监管机构对MIDD 的理解不难发现其本质是一种方法论或方法学，或者现代科学理念下的定量方法以支持一系列药物研发全过程中的决策。以国际上较为成熟的药品监管机构为例，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）就经常提及“定量方法与建模”（qualitative and quantitative methods, QMM），近年来已经发布了较多的指导原则并形成了一定规范体系，同时，在疾病模型数据库[2]等支持体系的构建方面也已形成了一定积累；欧洲制药工业和协会联合会（European Federation of Pharmaceutical Industriesand Associations, EFPIA）也于2016 年发布了模型引导的药物发现和研发（MIDD）白皮书，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）也发布了一系列相关指南文件[2]指导相关从业者利用MIDD 更好地提高新药研发的效率和质量。根据我国国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）发布的《模型引导的药物研发技术指导原则》中的定义，MIDD 指通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导新药研发和决策。有学者指出，MIDD 是通过M&S 来完成定量评估[2]，因此，“M&S”是MIDD 的技术核心，其技术的发展也为药物研发的不同细分领域的发展起到了推进作用，例如在临床药理方面，其常用的模型包括PopPK、暴露量-效应（exposure response, E-R）关系模型等[3]，也包括一些新兴的建模技术，例如定量系统药理学（quantitative systems pharmacology, QSP）建模、人工智能/机器学习建模等。根据不同的需要，单一的建模方法或各种建模方法的组合可以推动决策和优化临床试验设计。在具体应用层面可以包括针对特殊人群的模型指导下的外推，例如成人用药数据外推至儿科人群的定量方法等。

实际上，在具体应用层面上，MIDD 在新药、仿制药（化学药品、生物制品等）开发的整个生命周期都可起到关键作用，其应用可以涵盖药物研发乃至上市后的全阶段，覆盖药物整个生命周期。在新药开发中，MIDD 方法经常用于为临床试验设计提供信息，包括剂量选择/优化，帮助评估关键的监管审查问题，例如有效性证据和政策的制定等方面。同时，在生物医药领域中，MIDD 的应用趋势逐步扩展，也意味着M&S 的作用越来越大，且得到了从业者的较高认可和重视。随着更多的信息和知识在药物上市批准前就可获得，定量数学模型在支持药物开发和批准方面变得不可或缺。虽然应用MIDD为新兴的细胞和基因治疗产品的开发提供信息还处于早期阶段，但MIDD 未来的应用潜力包括对生物活性/药效学、细胞扩增/持久性、转基因表达、免疫反应、安全性和疗效等相关信息的理解和定量评估。在监管层面上，不难发现，我国及国外成熟药品监管机构均发布了大量的技术指导原则，例如我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）发布的《成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（试行）》《生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则》等指导原则，MIDD 的监管指导体系已经逐渐成熟；美国FDA 及欧洲药品管理局（EMA）发展发布的群体药代动力学研究报告的指导原则等，为MIDD 在新药研发中的应用提供了指导。综上，随着科技的发展与不断创新、新药研发从业人员对MIDD 理解和认识的加深，以及监管层面的逐步完善，更广泛地采用MIDD 有望彻底改变药物开发，为患者和社会带来更大的利益[4]。

2 MIDD 在新药研发中的应用

MIDD 作为一个定量的平台，可以整合从非临床研究和临床研究中获得的信息，同时基础生物学、病理生理学和药理学的一般理解也可纳入模型中。正如前文所提及的MIDD 在新药研发中的应用较为广泛，覆盖了非临床、药学、临床全过程，同时也对重大关键决策点发挥了重要作用[1,5]。有研究从当前新药临床药理研究方面的应用角度将应用主要归纳为整合稀疏数据、评估个体变异、优化给药剂量、指导临床试验设计等方面，以上方面为新药研发过程中的决策起到了更科学且定量的增强新药研发不确定中的可预测性[1]。也有研究从MIDD 的核心技术“M&S”出发，从新药研发周期的角度阐述了从药物发现到临床前及临床开发以及后期监管评估等阶段的应用[2]。还有学者从某类药物的研发出发，从案例分享的角度阐述MIDD 的具体应用，可以包括研发早期、晚期以及上市后阶段[6]。但是很少有研究从宏观和微观层面剖析MIDD 在新药研发中的应用，因此本文将从宏观的角度，在新药研发企业及药品监管机构层面分别阐释MIDD 在新药研发过程中所扮演的角色，并进一步结合案例从微观视角分别论述其在新药研发中的应用。

2.1 新药研发企业——辅助临床试验设计

新药从研发到上市势必会经历从早期临床研究到探索性临床研究、确证性研究阶段，随着受试者例数的增多，高昂的研发成本是当今新药开发的一个巨大挑战；同时对于新药研发而言，每一个阶段几乎都面临了较多的不确定性，例如受试者人群的选择、给药剂量的优化等，每一个细节都可以影响临床试验的开发方向乃至新药研发的成功与否。对于临床试验设计，在适应证方面，根据我国2021年度药品审评报告，适应证分布最多的为抗肿瘤药物，实际上也是MIDD 应用较多的疾病领域，同时，在受试者人群方面，我国也通过制定相关政策性文件以及积极构建相应指导原则等方式促进儿童用药研发创新，美国FDA 针对儿童用药的研发更是制定了对于新药研发企业较为有利的优惠政策（如专利保护期、儿科罕见病优惠券等），MIDD 的模型和模拟对于儿童用药而言也具有较为重要的意义。具体而言，MIDD 方法可以利用特定药物开发项目的发现，通过同一疾病群体的不同项目收集的数据，以及从具有类似作用机制的其他化合物中学习。模拟可以直接比较多个设计因素的效果，包括样本量、访视时间和试验时间等。通过建模和模拟可以优化临床试验设计，进而提高临床开发项目的成功率和效率[7]。针对非小细胞肺癌疾病领域的新药研发，有研究指出可以通过Cox 模型筛选11 个风险因素，利用混合指数衰减和线性增长模型对肿瘤大小进行建模。存活时间用参数模型描述[8]。东部合作肿瘤学组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）评分和基线肿瘤大小可作为一致性的生存预后因素，参数化生存模型包括ECOG 评分、基线肿瘤大小和第8 周肿瘤大小变化可作为生存期的预测因素。生存模型和肿瘤模型将有利于模拟非小细胞肺癌（non small cell lung cancer, NSCLC）试验和优化试验设计。在具体新药研发案例中，帕博利珠单抗[6]的临床研究早期及晚期临床研究阶段就利用了MIDD 优化试验设计，研发人员分别构建了预测帕博利珠单抗对患者肿瘤抑制生长率的模型和预测不同给药方案下的临床药理学特征的popPK模型，可以进一步优化给药剂量、提高试验效率，与之同靶点的纳武利尤单抗也采用了popPK 模型，分析了种族差异，对于中国人群的种族因素对PK 参数的影响提供了较为充分的依据；在利伐沙班干混悬剂[9]首个儿科适应证的开发过程也充分利用了MIDD，通过构建儿童生理药代动力学（physiologically-based pharmacokinetic, PBPK）模型，预测其在儿童患者中的暴露量，进而指导初始剂量选择。

2.2 药物监管机构层面——支持监管决策，为监管决策提供信心

MIDD 的研究结果经常作为监管做出决策的重要考量因素，同时这些方法也被监管机构的专业审评团队广泛使用，用来解决对监管决策至关重要的问题。①MIDD 方法可以提供实质性或确认性的证据，以支持在新的患者群体中的疗效外推，使用替代的给药方案，不同的给药途径，或新的剂型，以及在患者亚群中的剂量优化。②MIDD 方法对于填补知识空白、利用其他来源的信息和促进决策也很有价值。以儿童用新药研发为例，由于儿童较成人的特殊性以及儿童本身需要精细化分析，以及儿童用药研发的卫生经济学问题等因素，使儿童用药的研发往往存在一定挑战[10]，MIDD 在一定程度上可帮助监管机构对于儿童用药的监管决策提供科学依据。MIDD 应用于儿童用药研发常用的模型包括异速增长模型（allometric scaling）以及popPK、E-R 分析等模型，根据中国NMPA 在今年4 月发布的《成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（试行）》，其提出了可以充分利用临床前、临床成人数据和真实世界数据等，以“相似”为前提构建科学合理的外推策略，并制订外推计划，具体的定量方法可以包括暴露量预测、E-R 关系分析等。有研究提出了整合多组分化学物质组学、多组分代谢物组学和多组分药代学标志物等信息构建模型优化儿童型中成药的给药剂量，可以为监管决策提供支持[11]。在具体新药研发案例中，阿达木单抗[12]的研发人员结合了已完成其他适应证的儿童人群的安全性数据，获得了儿童罕见病（化脓性汗腺炎）这一适应证在美国的批准上市。

3 小结

从全球监管及实践的角度来看，近年来，MIDD的发展和纳入新的政策和监管指南的趋势越来越明显[13]，同时MIDD 在先进国家的新药研发也得到了较为成熟的应用和普及，MIDD 相关的研究成果也逐年增多[14]。需要关注到，当前随着生物医药科学的迅速发展，新药研发的领域已经从传统的小分子化药逐步向大分子生物药乃至细胞和基因治疗发展，面对较为新兴的研发领域，更需要重视研究的科学性和合理性，借助MIDD 实现关键策略的定量化支持。

由于我国在新药研发领域起步相对较晚，同时也存在现有研发关注罕见病较为欠缺的问题，研发基础尚需提高[15]，对于MIDD 的认知和重视程度仍需要提高。因此对于新药研发企业而言，需要提高对MIDD 的认知，其次需要强化MIDD 在新药研发的全周期的介入程度，同时注重早期的数据积累，并通过MIDD 为研发的关键问题寻求定量化的科学依据；最后也需要加强对于国内外监管机构发布的指导原则等文件积极学习与跟进，逐步积累MIDD具体应用层面的经验，进一步提高新药研发的成功率。