异基因造血干细胞移植后复发AML患者应用含地西他滨化疗方案维持治疗的疗效观察

吴 燕, 刘 艳, 陈 羽

(1.四川大学华西医院门诊部, 四川 成都 610041 2.成都武侯利康医院内科, 四川 成都 610041)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)指所有非淋巴细胞来源急性白血病,具有高复发率、死亡率特点,当前异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是改善该类患者远期生存的一线治疗方案,但仍有40%左右患者经all--HSCT治疗出现复发[1]。allo-HSCT复发后治疗方案有限,且国内外均无明确治疗指南,虽然行第2次all--HSCT被认为仍可取得一定效果,但受供者、移植时机、经济条件等客观因素影响,其实际开展较为受限,故目前临床仍以化疗方案维持治疗居多,而如何提高化疗缓解率、控制不良反应是临床研究重点[2]。地西他滨为一种DNA甲基化转移酶抑制剂,可通过诱导肿瘤细胞DNA低甲基化,调控与细胞分化、增殖有关基因正常功能,从而发挥抗肿瘤作用,而非增殖细胞对该药相对不敏感。目前地西他滨被推荐用于骨髓增生异常综合征治疗,但其能否改善复发AML缓解率、安全性目前尚无定论[3]。本研究通过回顾性分析含地西他滨的化疗方案在all--HSCT后复发AML患者中的应用效果,旨在为临床该类患者进一步治疗提高参考。

1 资料与方法

1.1一般资料:回顾性分析2014年1月至2020年6月于本院血液内科接受allo-HSCT治疗且术后出现复发的95例AML患者,纳入标准:符合指南中AML诊断,即外周血或骨髓原始细胞比例下限为0.200[4];明确allo-HSCT治疗史,且均为首次治疗缓解后复发;可取得随访配合;临床资料完善。排除标准:M3型AML;合并其他恶性肿瘤;存在严重心血管疾病、肝肾功能不全、感染性疾病、代谢性疾病;对治疗药物过敏;无法耐受化疗;精神病史;无法取得随访配合;临床资料不全。根据治疗方案不同,95例患者分为地西他滨联合FLAG组(联合组)51例与FLAG组44例,两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2方法:FLAG组采取FLAG方案化疗,包括氟达拉滨(山西普德药业,国药准字H20067309,规格50mg)30mg/m2/d,持续静脉滴注30min,d1～d5;氟达拉滨用药结束后4h,予以阿糖胞苷(辅仁药业,国药准字H20074232,规格50mg)1～2g/m2/d,持续静脉滴注3h,d1～d5;粒细胞集落刺激因子(江苏吴中医药集团,国药准字S19991004,规格300μg)5μg·kg-1·d-1,皮下注射,化疗前1d开始,维持治疗,直到患者外周血中性粒细胞达最低值后恢复>1.5×109L-1。联合组在FLAG组基础上,联合地西他滨(齐鲁制药,国药准字H20140051,规格50mg)5～7mg/m2/d,皮下注射,d1～d5。化疗2周后,复查骨髓象决定是否继续化疗,后期巩固治疗依据患者一般情况、体质、药物耐受性、骨髓抑制时间等调整方案和剂量,并给予相应对症支持治疗,其中Hb<60g/L者,予以去白红细胞悬液输注;PLT计数<20×109L-1者,予以机采血小板输入;有感染征象时,经验性使用抗生素。

1.3观察指标:①疗效:所有患者于治疗后4周评价疗效,参照第3版《血液病诊断及疗效标准》[5],完全缓解(CR):骨髓象原始细胞<5%,巨核细胞、红细胞系统无异常;Hb≥100g/L(女性>90g/L),WBC正常或下降,分类未见幼稚细胞,PLT>100×109L-1;临床未见出血、贫血、白血病细胞浸润、感染症状。部分缓解(PR):骨髓象、血象及临床表现中任意1～2项未达到CR标准,且骨髓象原始细胞在5%～20%;未缓解(NR):骨髓象、血象及临床表现均未达CR标准,骨髓象原始细胞在>20%;总有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。②不良反应:参照WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分度,记录两组各主要不良反应分度,包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝损伤、出血、肺部感染。③对症支持治疗情况:记录两组化疗期间,去白红细胞悬液、血小板及抗生素使用率。④生存情况:采用门诊或电话随访,随访截止时间为2022年6月31日,记录两组总生存期(确诊复发AML后到死亡或末次随访时间)及2年生存率。

1.4统计学分析:采用SPSS19.0软件,疗效、不良反应、白红细胞悬液应用、血小板应用、抗生素应用等计数资料以n(%)列出,行χ2检验,疗效分级、不良反应分度采用两独立样本秩和检验;采用Kaplan-meier行生存分析,并通过Log-rank检验比较患者总生存率,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较:两组临床疗效比较差异有统计学意义(P<0.05),且联合组ORR为80.39%,明显高于FLAG组的56.82%(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较n(%)

2.2两组主要不良反应分度比较:化疗期间,两组骨髓抑制(Z=0.18,P=0.855)、胃肠道反应(Z=0.63,P=0.531)、肝损伤(Z=1.06,P=0.288)、出血(Z=0.61,P=0.540)、肺部感染(Z=0.33,P=0.739)等不良反应分度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组化疗期间各不良反应分度比较(n)

2.3两组化疗期间对症支持治疗情况:两组去白红细胞悬液、血小板、抗生素应用率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.4两组生存分析比较:随访时间截止到2022年6月31日,两组均无失访病例。联合组中位总生存时间为14.5(1.2～34.8)个月,2年总生存率为(21/51)41.18%;FLAG组中位总生存时间为11.4(0.9～26.9)个月,2年总生存率为(10/44)22.73%;联合组中位总生存时间较FLAG组长,2年总生存率高于FLAG组,但Log-rank检验显示,两组生存率比较差异无统计学意义(Log-rankχ2=3.758,P=0.053)。见图1。

图1 两组患者的总生存期曲线

3 讨 论

allo-HSCT术通过大剂量预处理细胞毒作用,可有效杀灭AML患者体内白细胞,且移植后建立的移植物抗白血病效应有利于将体内残余肿瘤细胞进一步清除,是当前真正意义上可根治白血病措施,相比单纯化疗,能尽可能减轻肿瘤,提高患者总体生存率[6]。但报道显示,受诱导疗程数、慢性移植物抗宿主病等因素影响,allo-HSCT术复发率可达20%～70%,且复发时间越早,患者总生存期越短[7]。尽可能提高患者缓解率、延长生存时间、改善生存质量是后期治疗重点。

FLAG方案是当前复发难治性AML首选治疗方案,该方案中阿糖胞苷是一种强效骨髓抑制剂,主要通过抑制DNA多聚酶来干扰白细胞增殖;氟达拉滨能刺激肿瘤细胞内阿糖胞苷活性代谢产物集中,进一步增强阿糖胞苷细胞毒作用;粒细胞集落刺激因子可刺激粒系造血祖细胞增殖、分化,避免严重骨髓抑制发生[8]。Kim等[9]报道显示,FLAG方案治疗老年复发AML患者CR达40%～50%,且患者耐受性良好。本研究将FLAG方案用于allo-HSCT术后复发患者治疗,CR为34.09%,ORR为56.82%,提示其疗效尚可。地西他滨是脱氧核苷类似物,既往在骨髓增生异常综合症治疗中有重要应用,其主要作用机制在于经磷酸化后可直接掺入快速分裂细胞DNA中,引起DNA低甲基化,有利于调节控制细胞分化、增殖基因的功能恢复正常,其在较低浓度下,即有去甲基化效应,在高浓度时,则可表现出近似抗癌药物的细胞毒效应。近些年研究指出,DNA甲基化异常表达或能引起抑癌基因沉默,是部分骨髓增生异常综合症进展为AML的重要原因,而恢复这些抑癌基因正常甲基化水平,或可促进沉默抑癌基因恢复表达,从而提高AML治疗效果[10]。既往研究发现,相比标准CAG方案,采用地西他滨联合低剂量CAG化疗方案,可提高近期疗效、增强免疫功能、延长生存期[11]。考虑到地西他滨的细胞毒作用,本研究联合组在FLAG方案不变基础上,联合了小剂量地西他滨给药,结果显示,联合组ORR为80.39%,明显高于FLAG组的56.82%,提示联合小剂量地西他滨应用,可以进一步提高allo-HSCT术复发AML患者早期疗效,这主要因为,一方面地西他滨能通过结合DNA甲基转移酶降低其结合性,使得DNA胞嘧啶甲基化水平下降,进而促进相应抑癌基因再次激活,调节肿瘤细胞分化、凋亡;另一方面,地西他滨被认为可通过增强免疫细胞活性、提高肿瘤细胞三磷酸阿糖胞苷水平,增强抗肿瘤效应。两组骨髓抑制、胃肠道反应、肝损伤、出血、肺部感染等主要不良反应分度比较均无统计学意义,且对症支持治疗中去白红细胞悬液、血小板、抗生素应用率比较差异也无统计学意义,提示联合了小剂量地西他滨不增加化疗毒副反应。远期随访发现,联合组中位总生存时间、2年总生存率较FLAG组高,但差异无统计学意义。既往研究认为[12],地西他滨联合FLAG方案治疗复发难治性AML患者,能提高完全缓解率和总体缓解率,减少不良反应,延长总生存时间和无复发时间,与本研究相似。

综上所述,采取含地西他滨治疗的化疗方案治疗allo-HSCT术后复发AML患者,相比单纯化疗方案而言,可提高患者近期疗效,且不增加化疗不良反应,值得临床应用。