乳腺癌的病理诊断知多少

杜晓敏

乳腺癌是临床常见的恶性肿瘤，位居女性癌症首位。通过定期体查、早期诊断、规范化治疗，可有效提高乳腺癌患者的生存率。

临床检查发现病灶，需要进行穿刺或局部切除，将标本送病理科判断是否为乳腺癌。如确定为乳腺癌，会根据患者年龄、是否生育、疾病程度等决定手术方式，最后形成一张完整的病理报告，明确后续治疗方案。临床又是如何进行乳腺癌病理诊断的呢？

乳腺癌的病理分型及相关特点

乳腺癌分为乳腺原位癌、微小浸润性癌和浸润性癌。原位癌是一组异质性病变，包括导管原位癌和小叶原位癌，共同特征是肿瘤性上皮细胞局限于乳腺导管-小叶系统内，未突破基底膜，但临床表现、组织学特征、生物学标记物、遗传学改变以及生物学行为各不相同。导管原位癌的治疗目的是完全去除病变，防止局部复发，尤其是防止进展为浸润性癌。微小浸润性癌是癌细胞突破导管-小叶系统的基底膜浸润到周围临近组织，但浸润灶最大径≤0.1 cm，符合这个定义的病变分期为T1mic。当有多个微小浸润灶时，病理医生应确定病灶的数量和大小，包括最大病灶，但不能将所有病灶相加作为肿瘤大小。所有微小浸润性癌都应检测ER、PR、HER2的免疫组化染色。然而，重新切片检测这些生物标记物时，可能不再出现微小浸润病灶。如出现这种情况，应当报告导管原位癌免疫组化染色结果，并作为微小浸润灶检测结果的替代物。高达14%的微小浸润性癌患者可有前哨淋巴结累及，而所累及的前哨淋巴结常为微小转移或孤立性肿瘤细胞。尽管一些研究表明，伴有微小浸润性癌患者的无病生存率和总生存率与相同病变大小和分级的导管原位癌相似，但也有其他研究发现，微小浸润性癌的临床结局介于单纯导管原位癌和明显浸润性癌之间。在实际工作中，因取材有限会导致部分导管原位癌患者存在未检出的微小浸润性癌，因而，对于大范围的导管原位癌伴或不伴微小浸润性癌的处理原则应当相同，均应包括前哨淋巴结活检。

由于导管原位癌的多种形态可被误认为微小浸润性癌，因此在导管原位癌为主的病变中可能難以识别微小浸润性癌，这些相似病变包括：（1）导管原位癌累及小叶；（2）病变导管的分支；（3）受累导管或腺泡因纤维化而扭曲；（4）炎症导致病变导管或腺泡结构不清；（5）挤压现象；（6）烧灼影响；（7）标本处理或先前穿刺操作造成的导管原位癌细胞进入周围间质或脂肪组织内，即人工假象造成的上皮移位；（8）导管原位癌累及良性硬化性病变，如放射状瘢痕、复杂性硬化性腺病和硬化性腺病。对于有问题的病例，多切片可能有助于确定病变性质。许多病例应用免疫染色标记肿瘤周围肌上皮，观察肌上皮层是否存在，对区分真正的微小浸润或其疑似病变非常有价值。

浸润性乳腺癌包括一组异质性病变，大多数为腺癌。根据肿瘤的生长方式和细胞学特征进行组织学分类，仍然是浸润性乳腺癌分类的基础。浸润性导管癌是浸润性乳腺癌中最常见的类型，占70%～75%，包括组织学特征和临床预后均不相同的一组肿瘤。由于没有足够的组织学特点，无法归入任何一种特殊类型癌。因此，WHO分类将其定义为非特殊类型浸润性癌，镜下表现具有高度的异质性，即肿瘤的生长方式、细胞学特征、核分裂象、促结缔组织反应性间质以及伴随的导管原位癌范围等均有差异，同一病例内可见多种组织学特征，肿瘤细胞可排列成腺样、大小不等的巢状、索状和小梁状或实性片状，部分病例可见局灶性坏死灶。在细胞学上，肿瘤细胞从轻微不同于正常乳腺上皮细胞到明显的细胞多形性和核异型性，核分裂像可从无到非常明显。根据腺腔形成、核异型性和核分裂像联合进行组织学分级，是重要的预后因素。部分病例促结缔组织增生性间质可从不明显到极少；相反，在谱系的另一端，有些肿瘤显示非常明显的促结缔组织反应性间质增生，以至于肿瘤细胞仅占病变的极少部分。同样，有些浸润性导管癌没有导管原位癌成分，而有些病例导管原位癌是肿瘤的主要成分。浸润性导管癌镜下边缘可为浸润性、推挤性、有边界或混合性。由于浸润性导管癌组织学异质性大，其预后也有较大差异，并与多种因素有关。浸润性导管癌的诊断是排除性诊断，组织学特征不足以归入任何一种特殊类型癌。乳腺特殊类型癌包括浸润性小叶癌、小管癌、性筛状癌、黏液癌、具有髓样特征的癌、浸润性微乳头状癌、化生性癌、腺样囊性癌、伴有神经内分泌特征的浸润性癌、伴大汗腺分化的癌、浸润性乳头状癌、炎性癌。另有杂类少见的浸润性乳腺癌，如分泌性癌、伴破骨细胞样巨细胞的浸润性癌、富含脂质的癌和富含糖原的癌、多形性癌、伴绒癌特征的浸润性癌、黏液性囊腺癌等。

乳腺癌病理诊断的部分重要指标

对于乳腺癌的病理诊断，一些指标很重要，包括组织形态学特征、细胞学特征、生物学标志物、组织学分级等。

组织形态学特征

乳腺癌的组织形态学特征是诊断的基础。病理医生通过显微镜观察癌组织的形态学特点确定是否为乳腺癌以及癌的分型（如浸润性导管癌、浸润性小叶癌等）、细胞核形态学特征（如核分裂象、核大小、核仁形态等），以及肿瘤的浸润程度（如肿瘤浸润到淋巴管或血管）等。

细胞学特征

乳腺癌的细胞学特征包括细胞大小、形状、核分裂象、核浆比、胞质特征等，关乎肿瘤的分型和判断预后。

生物学标志物

这是乳腺癌诊断中的重要指标，常见的包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）和Ki-67（增值指数）等，对于确定治疗方案和预后评估至关重要。

组织学分级

目前，临床应用最广泛的是诺丁汉联合组织学分级系统。该系统将腺管形成、核级别和核分裂计数的程度分别评分（1～3分）；然后将3项评分相加得到总分（3～9分）；总分3～5分的肿瘤为1级，6～7分为2级，8～9分为3级。其中，3级肿瘤远处转移的风险最高、预后最差。

淋巴结转移

病理学检查可以确定肿瘤是否转移到淋巴结以及转移程度，对乳腺癌患者的治疗和预后都有重要影响。

分子分型

根据乳腺癌基因表达谱的研究，已经鉴别出几种主要的乳腺癌亚型。其中，最有特征性的几种亚型命名为管腔A型、管腔B型、HER2型和基底样型。分子分型可以进一步细分乳腺癌的亚型，并为个体化治疗提供重要依据。

基因突变检测

部分乳腺癌患者存在特定的基因突变，如BRCA1和BRCA2等。基因突变检测可以帮助确定患者的遗传风险，指导治疗和预后评估。同时其他与乳腺癌相关的基因突变，如TP53、PIK3CA等，也可通过分子生物学技术进行检测。

通过综合上述的组织形态学特征、细胞学特征、组织学分级、肿瘤大小、生物学标志物、免疫组化指标、淋巴结转移、分子分型以及基因突变检测等，可以提供准确的乳腺癌诊断，并为制定个体化的治疗方案和预后评估提供重要依据。