奥西替尼对比埃克替尼一线治疗EGFR突变转移性非小细胞肺癌的临床效果

刘 瑛,黄 念,李秋波

(荆门市第一人民医院肿瘤科,湖北 荆门 448000)

近年来,肺癌在全球各国的发病率和病死率呈逐年上升趋势,且以非小细胞肺癌(NSCLC)[1]为主,占比达到了80%～90%。NSCLC通常发病隐匿,进展快,约80%的患者确诊时已为晚期,无法实施手术治疗,为延长患者的生存时间,提高生存质量,化疗成为晚期NSCLC主要治疗手段[2]。何晓华[3]研究结果显示,我国40%～50%的NSCLC患者会出现以下变化,即所谓的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变。近年来,分子靶向治疗开始用于临床,具有特异性高,不良反应发生率低等优点,成为治疗恶性肿瘤重要方法。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)便属于其中较为常见的方法,使肺癌转移靶向治疗药物的临床研究不断增加,且疗效显著[4]。埃克替尼是我国2011年完全自主研发的小分子靶向抗癌药物,其以表皮生长因子激酶为靶标,在治疗晚期NSCLC方面效果明显,与第一代EGFR-TKI药物吉非替尼疗效相似,且不良反应更少。奥西替尼是全球首个批准上市的第3代EGFR-TKIs,对晚期肺癌患者耐药后的治疗效果非常明显。本研究探讨奥西替尼对比埃克替尼在应对EGTR突变转移性NSCLC的实际作用。

1 资料与方法

1.1一般资料:选择2018年1月～2019年1月在我院诊断为晚期NSCLC患者100例,采取随机数字法的方式将其分为对照组和研究组各50例。对照组男31例,女19例;年龄42～74岁,平均(60.27±3.08)岁;EGFR突变:16例18G719X突变,15例19delete突变,19例21L855R突变;TNM分期:21例Ⅲb期,29例Ⅳ期;肿瘤直径0.85～7.39 cm,平均(4.46±0.20)cm。研究组男29例,女21例;年龄50～69岁,平均(60.88±2.95)岁;EGFR突变:17例18G719X突变,15例19delete突变,18例21L855R突变;TNM分期:20例Ⅲb期,30例Ⅳ期;肿瘤直径0.84～7.42 cm,平均(4.50±0.19)cm。患者及家属对该研究内容知情同意,且本研究经医院伦理委员会审批,两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准:①符合《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[5]中NSCLC标准,并经病理检查确诊;②基因检测有EGFR突变;③TNM分期为Ⅲ/Ⅳ期;④KPS>65分,预计生存期≥3个月;⑤经 CT或MRI有可测量病灶,显示有转移灶者。排除标准:①非肺部原发性肿瘤或合并多脏器转移;②凝血功能异常、伴有自身免疫疾病者;③放弃治疗或中转上级医院者;④长期应用激素;⑤失访、未签署知情同意书或因其他疾病或意外死亡者。

1.2方法:对照组采用盐酸埃克替尼片治疗。每次取盐酸埃克替尼片(贝达药业股份有限公司,国药准字H20110061)一线治疗,口服125 mg/次,3次/d,直至疾病进展或不能耐受。研究组采用甲磺酸奥希替尼片治疗。每次取甲磺酸奥希替尼片(AstraZeneca AB,进口药品注册标准JX20160397)一线治疗,患者口服80 mg/次,1次/d,21 d为1个疗程,共4个疗程。分子靶向治疗过程中每3～4周检查MRI或CT,并叮嘱患者每2～3个月完成1次复查。采用门诊或电话随访,随访25个月,随访期间记录患者的疾病进展及生存状况。

1.3观察指标:①临床治疗效果:近期疗效:按照2000年实行的RECIST1.1,即实体肿瘤疗效评价标准1.1。客观缓解率(ORR)[完全缓解(CR)+部分缓解例数]/总例数×100%;疾病控制率(DCR)=[ORR例数+疾病稳定(SD)例数][6]。②生存质量:两组治疗前、治疗4个疗程后采用肺癌患者生活质量测定量表(FACT-L)分别从以下5个维度加以评估,共涉及条目数量为36,得分越低生活质量越高;③不良反应:参照NCI-CTC 3.0毒性分级标准对不良反应进行评价[7]。④生存率包含两类:其一是无进展生存率(FPS);其二是总生存率(OS)。FPS是指由治疗开始直到有任意客观证据证实病情出现进展或最后一次随访。OS是指从确诊时刻起至死亡或末次随访时间。

1.4统计学分析:采用SPSS22.0软件进行χ2及t检验。

2 结果

2.1两组治疗效果比较:与对照组相比,研究组ORR率(60.00%)与DCR率(82.00%)都较高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床治疗效果比较[n(%),n=50]

2.2两组患者生存质量评分比较:治疗前两组生活质量评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗4个疗程后两组生活质量评分比治疗前提高明显,且在以下几个方面的评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),其一是生理状况、其二是社会/家庭状况、其三是情感状况、其四是功能状况、其五是附加关注情况。见表2。

表2 两组治疗前后生存质量评分比较(分,

2.3两组不良反应比较:研究组恶心、食欲缺乏、腹泻、皮疹、贫血的发生率均明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组甲沟炎、便秘、间质性肺炎的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应比较[n(%),n=50]

2.4两组生存率比较:两组随访8个月、16个月FPS与OS差异无统计学意义(P>0.05);研究组随访25个月FPS与OS高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。研究组患者中位FPS为(15.38±1.95)个月、中位OS(17.93±2.14)个月长于对照组[FPS(10.68±1.42)个月、中位OS(12.25±2.10)个月],差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组生存率比较[n(%),n=50]

3 讨论

GFR是一种具有酪氨酸激酶活性跨膜糖蛋白,其能够同特定受体发生反应,并激活下游的信号传导通路,最终实现对细胞增殖以及分化功能的控制。NSCLC患者EGFR基因突变,上述突变均能造成酪氨酸激酶活化异常,导致细胞生物学行为异常,呈现出过度表达状态,导致正常组织细胞侵袭性增殖生长,最终形成NSCLC;EGFR基因突变还会使肿瘤细胞的侵袭性增加,提高肿瘤转移、扩散的风险。EGFR突变主要集中在18、19、20、21四个外显子,且19外显子突变及21外显子突变最为常见,约占所有突变的90%[8]。因此,重视EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者治疗,能够起到较好的改善患者预后作用。近年来,奥西替尼在EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者中得到应用,且效果理想。本研究结果看出,奥希替尼能提高EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者治疗效果,利于患者恢复。奥西替尼属于一种高效选择性EGFR突变体抑制剂,对于外显子19缺失型EGFR、L858R/T790M EGFR与野生型EGFR均具有良好的效果,广泛用于非小细胞晚期肺癌患者中,具有明显的治疗效果。本研究结果看出,奥西替尼有助于提高EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者生活质量,且多数患者可从中获益。

近年来,围绕NSCLC不管是在发病的分子生物学机制方面,还是在癌细胞信号传导通路方面,均取得了较为丰富的研究成果。与此同时,在临床领域医师对于EGFR基因突变也有了更为深入的认识。从分布层面上来看,EGFR集中在细胞膜上,属于糖蛋白范畴,同时也是HER/Erbb家族成员,可以同相关受体结合,通过这种方式激活下游信号,借助于此来实现对细胞功能的调控。通过查找NSCLC患者相关资料可知,普遍存在EGFR基因突变问题,与此同时该基因出现了过表达,可以对正常细胞产生诱导作用,进而导致正常细胞癌变,又或者是使得肿瘤细胞侵袭性得以提升。由此可知,将分子靶点确定为突变EGFR基因,开展针对性靶向治疗便是EGFR突变转移性非小细胞肺癌治疗的重点与靶点。而奥西替尼是高效选择性EGFR突变体抑制剂,对外显子19缺失性EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR均具有良好的效果。同时,针对AZD-9291能研发针对非小细胞肺癌晚期的肺癌药物、治疗晚期非小细胞肺癌患者的口服用药,多数患者能从中获益。现代药理结果表明[9]:奥西替尼对于携带EGFR突变的非小细胞肺癌细胞株具有较强的抗肿瘤作用,在临床浓度下该药物能抑制HER2、HER3及HER4生物学活性,可降低不良反应发生率。本研究结果看出,奥西替尼治疗EGFR突变转移性非小细胞肺癌安全性较高,能降低不良反应发生率,有助于提高患者治疗耐受性与依从性。

奥西替尼治疗EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者,能选择性的与EGFR胞内区酪氨酸激酶域的ATP结合位点,阻断EGFR的自身磷酸化,通过抑制RAS/RAF/MAPK、PI3K-AKt等下游信号通路,达到促进肿瘤细胞凋亡的目的[10]。同时,奥西替尼对EGFR突变型肺癌具有高度选择性,是一种有效的分子靶向治疗药物[11]。本研究结果看出,奥西替尼用于EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者中,能延长患者生存期,提升患者总生存率。但是,由于EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者病情变化较快,治疗过程中其效果受到的影响因素较多,应加强患者生命体征监测,对于出现异常患者,可降低药物剂量或停止用药。同时,治疗过程中加强患者基础疾病干预,以巩固治疗效果,延长患者寿命[12]。

综上所述,与埃克替尼相比,采用奥西替尼治疗EGFR突变转移性非小细胞肺癌的临床效果更为显著,不良反应总体发生率较低,无进展生存率及总生存率均较高,有助于提高患者生活质量。