基于生物信息学与网络药理学分析薯蓣皂苷治疗阿尔茨海默病和新型冠状病毒肺炎的靶点研究

张华雄，张明惠，李红燕

（1.新疆维吾尔自治区人民医院 神经内科，新疆 乌鲁木齐 830000；2.新奇康药业股份有限公司，新疆 乌鲁木齐 830000）

近年来，越来越多的研究发现AD 是COVID-19 最常见的中枢神经系统疾病之一［1］，两种疾病之间存在明显的相关性［2，3］。除了发烧、咽痛、咳嗽、呼吸困难等呼吸系统症状，COVID-19 还可引起包括认知功能在内的各种神经系统症状，并增加罹患AD 的风险［3］。一项对6 245 282 名老年人（年龄≥65 岁）进行的回顾性队列研究发现，相较于对照组，COVID-19 患者在首次确诊COVID-19 后的360 d内，新发AD 的风险显著增加（HR：1.69，95%CI：1.53～1.72）［4］。虽然到目前为止还没有发现COVID-19 诱导AD 的直接证据，但有研究表明COVID-19 可能会通过系统炎症、肾素-血管紧张素系统过度激活、先天免疫系统激活、氧化应激、直接病毒感染和直接细胞溶解性β 细胞损伤等机制来诱发AD［5］。同时，由于AD 患者存在诸如病毒受体血管紧张素转换酶2、促炎分子的过度表达等多种病理改变、生活方式改变以及药物的相互作用等因素，导致合并AD 的COVID-19 患者的发病率和死亡率升 高［2］。这 表 明AD 与COVID 可 能 存 在 共 同 的 分子调控网络，，对这两种疾病的共有分子调控网络进行研究，有可能为治疗AD 与COVID 提供新的临床途径

薯蓣皂苷是一种从荻苇草、穿龙薯蓣、黄山药等薯蓣科植物中提取出来的天然甾体皂苷，具有抗炎、抗氧化、降脂、减肥、保肝、抗肿瘤等活性［6］。这种生物活性化合物可以作用于多种细胞靶点，并对人体的多种信号通路产生影响，在癌症、胃肠疾病、心脑血管疾病、器官毒性等疾病的治疗方面都有良好的功效［6］。目前已有研究证实薯蓣皂苷可以在不伤害正常细胞的情况下，靶向作用于感染或病变组织［6］，所以可以认为其是一种高效、低细胞毒性的药物。该药物也在一定程度上满足了现在社会对无毒、无创和有效治疗替代方案的需求。同时已有研究证实薯蓣皂苷能够通过调节氧化应激、炎症反应、细胞自噬等机制，发挥出良好的治疗AD 的效果［7］。然而，薯蓣皂苷对COVID-19 的潜在治疗作用及相关机制仍需大量研究进行探索在本研究中，通过生物信息学分析揭示了AD 和COVID-19 的生物学功能、TF 调控网络和核心靶点。此外，还用网络药理学方法确定了薯蓣皂苷作为治疗AD/COVID-19 的潜在药物，并确立了其治疗AD/COVID-19 的药理学靶点，揭示了其可能通过调节炎症及免疫通路来发挥治疗AD/COVID-19 的作用。

1 研究方法

1.1 AD 和COVID-19 的差异表达基因

数据下载自GEO 数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）： GSE122063 （GPL570 平台）中100 个组织（56 个AD 海马组织和44 个对照海马组织）， GSE211979 （GPL16699 平台）中21 个组织（16个COVID-19 血清样本和5 个对照血清样本）。数据标准化，首先用limma 包的normalizeBetweenArrays 函数对数据集进行标准化，然后按照AD-Control、COVID-19-Control 分 组 用limma 包 进行差异分析（设置阈值adj.P＜0.05& |logFC|＞0.5）。

1.2 AD 与COVID 的差异交集基因

对AD 数据集GSE122063 的差异基因，与COVID 数据集GSE211979 的差异基因，分别将上调和下调基因取交集。用R 语言的venn 包绘制韦恩图显示交集基因。

1.3 差异基因的富集分析

分别将AD/COVID 的上调、下调差异交集基因导入DAVID 网站（https：//david.ncifcrf.gov/）做GO 和KEGG 富集分析，从DAVID 得到的富集分析结果中，设置阈值PValue 小于0.05，每条通路富集的基因数count 大于3，分别对上调基因和下调基因的富集结果进行过滤。对符合阈值的富集结果，使用R 语言的ggplot2 包绘制条形图。

1.4 转录因子-靶标网络

从Trust 数 据 库（https：//www.grnpedia.org/trrust/）下载TF 及其下游靶点基因数据。我们利用韦恩图在其中挑选同时存在于AD，COVID-19 DEGs 中的TFs 及其至少下游靶基因至少存在于AD、COVID-19 其中一种疾病的DEGs 中的基因作为AD 和COVID-19 中的关键基因，利用Cytoscape软件将这些TF 和及其靶基因构建TF-靶标网络。

1.5 使用DGIbd 和CTD 数据库进行药物预测

为了对AD/COVID 药物列表进行优先级排序，使 用DGIbd 数 据 库（https：//dgidb.genome.wustl.edu/）进行关键TF 和靶基因筛选来预测治疗AD/COVID 药物。然后将预测药物与CTD 数据库（http：//ctdbase.org/）下载的治疗AD/COVID 的相关药物进行交集分析，获得治疗AD/COVID 的潜在候选药物。并使用R 语言的ggalluvial 包绘制桑基图，将疾病、候选药物及预测相关关键基因关系可视化。

1.6 薯蓣皂苷治疗AD/COVID 药理靶点的预测

对选出来的潜在候选药物薯蓣皂苷，在SEA（https：//sea.bkslab.org/）、SuperPred（https：//prediction.charite.de/index.php）、SwissTargetPrediction（http：//swisstargetprediction.ch/）、TCMSP（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）四个网站进行靶点预测。将预测的靶点分别与AD 与COVID 的差异基因取交集，再绘制韦恩图。

1.7 PPI

分别把AD/COVID 的差异基因与薯蓣皂苷靶点的交集基因，导入到String 数据库中构建PPI 网络，得到的互作对导入Cytoscape 绘图。用CytohHubba 计算节点的得分（由于PPI 网络节点比较少，不好进行MCODE 的模块挖掘，故直接计算CytohHubba 得分）。根据Degree 进行排序，选取前6个基因，即为hub 节点基因。

1.8 药物靶基因的富集分析

对于AD/COVID 的差异基因与薯蓣皂苷靶点的交集基因，用R 语言的clusterProfiler 包做富集分析。包 括Gene Ontology （GO）和KEGG pathway富集分析。设置阈值P.adjust＜0.05 对富集到的通路进行筛选，用enrichplot 包的dotplot 函数绘制气泡图，每一种富集仅选P值最小的前十条进行展示。

1.9 分子对接

从RSCB PDB 数据库下载药理靶点的PBD 文件，从TCMSP 下载薯蓣皂苷的mol2 文件。接着用Pymol 软件移去CASP7 中的配体分子和水分子，然后在SwissDock 网站（http：//www.swissdock.ch/）进行在线分子对接。

2 研究结果

2.1 AD 与COVID-19 的DEGs 富集分析

通过R 语言中的韦恩图包工具对已获得的4 471 个AD DEGs 和3 079 个COVID-19 DEGs 进 行重叠共有项筛选，最终获得了89 个AD 和COVID-19 的 共 有 上 调DEGs，208 个AD 和COVID-19的共有下调DEGs（图1A）。对AD 与COVID-19 共有上调及下调差异表达基因进行GO 分析，发现上调DEGs 主要富集于免疫反应、细胞凋亡、炎症反应等生物学过程（图1B），而下调的DEGs 主要富集于囊泡介导转运，氢离子跨膜转运等生物学过程（图1C），进一步行KEGG 分析，发现上调DEGs 主要富集于TNF 信号通路、NF-KappaB 信号通路、IL-17信号通路等相关通路（图1B），而下调DEGs 主要富集于醛固酮合成和分泌、胃酸分泌、唾液分泌等相关通路（图1C）。Metascape 分析发现上调DEGs 主要与中性粒细胞脱颗粒、炎症反应、对细菌反应等生物学过程相关（图1D），与特应性皮炎、感染、肺炎等 疾 病 相 关（图1F），主 要 受RELA，NFKB1，STAT1 调控（图1G）。Metascape 分析发现下调DEGs 主要与心脏细胞的钙调节、阳离子体内稳态、髓细胞差异的调节细胞内蛋白转运等生物学过程相关（图1E），与小脑性共济失调、小脑构音障碍、认知障碍等疾病相关（图1H）。

2.2 AD 和COVID-19 的TF 调控网络和潜在候选药物筛选

图1 AD 与COVID-19 的DEGs 富集分析Fig 1 DEGs enrichment analysis of AD and COVID-19

为了进一步揭示AD 和COVID-19 中的TFs 调控网络，以Trust 数据库为根数据，从中挑选出AD和COVID-19 中DEGs 中的TFs，以同时存在于AD，COVID-19 DEGs 中的TFs 及其至少存在AD、COVID-19 一种疾病DEGs 中的下游靶基因作为AD 和COVID-19 的关键基因。以此为标准利用韦恩图分析，在AD/COVID-19 上调DEGs 中确定了6个核心基因（图2A），而在AD/COVID-19 下调DEGs 中确定了3 个核心基因（图2B）。接着构建可视化TFs-靶基因网络，发现了在AD 和COVID-19共有相关DEGs 中的其他7 个受TFs 调控的靶基因。

接着，在AD 与COVID-19 的共有DEGs 中又找到了以上核心TF 基因的下游靶基因，这些靶基因取交集后得到交集靶基因。交集靶基因与核心TF 构成核心基因。其中AD 与COVID-19 共有的上调DEGs 中存在关键基因有13 个（6 个TF + 7 个下游靶基因mRNA）：CEBPB、BCL6、SPI1、NFKBIA、BCL3、TNFAIP3、ADM、S100A9、GADD45 G、TNFAIP6、RNASE2、FAS、MMP9。AD 与COVID-19 共有的下调DEGs 中的关键基因有3 个：BCL11A、STAT4、BDP1。用Cytoscape 将关键基因之间的相互作用网络可视化（图2F）。

将关键基因导入DGIdb 预测药物，发现上调关键基因预测到了51 种药物，下调关键基因预测了3种药物。进而将其与CTD 网站预测的用于治疗AD 的4 129 种药物，和用于治疗COVID-19 的6 939种药物进行韦恩图分析，发现上调关键基因预测药物与治疗AD/ COVID-19 药物存在阿司匹林、薯蓣皂苷、姜黄素等20 种交集药物（图2D）。而下调关键基因预测药物与治疗AD/ COVID-19 药物不存在交集（图2E）。桑基图揭示了疾病、药物和靶标之间的相关性（图2C）。

图2 AD 和COVID-19 的TF 调控网络和潜在候选药物筛选Fig 2 TF regulatory network and potential drug candidate screening for AD and COVID-19

2.3 薯蓣皂苷治疗AD 靶点及分子对接

通过SEA 和SuperPred 数据库预测出薯蓣皂苷有379 个作用靶点，与AD DEGs 进行交集分析，发现有36 个交集基因，考虑此为薯蓣皂苷治疗AD 的药理学靶点（图3A）。对36 个基因的GO 分析表明，薯蓣皂苷可影响细胞溶质内钙离子水平的调节、对氧浓度的反应、对低氧的反应等的调控（图3B）。此外，KEGG 分析表明，这36 个交集基因主要与神经活性配体-受体相互作用、PI3K-Akt 信号通路、中心粒细胞外陷阱形成等通路密切相关（图3E）。将36个交集基因，导入到String 数据库中构建PPI 网络，得并使用Cytoscape 使其可视化（图3C），同时根据CytohHubba 计算节点的得分，根据Degree 进行排序，选取前6 个基因作为关键节点基因，即CC 趋化因子受体1（CC Chemokine receptor 1，CCR1）、CXC类趋化因子受体（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）、次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶4（ hypoxanthine phosphoribose transferase，HPRT4）、整合素β 1 （integrin beta 1，ITGB1）、Toll 样受体4（toll-like receptors 4， TLR4）、Toll 样 受 体8（toll-like receptors 8，TLR8）（图3D）。 然 后，通 过SwissDock 网 站（http：//www.swissdock.ch/）进行在线分子对接，确定了薯蓣皂苷能够与CCR1、CXCR4、HPRT4、ITGB1、TLR4、TLR8 进行结合（图3F～K）。

2.4 薯蓣皂苷治疗COVID-19 靶点及分子对接

将薯蓣皂苷的379 个作用靶点与COVID-19 DEGs 进行交集分析，发现有27 个交集基因，考虑此为薯蓣皂苷治疗COVID-19 的药理学靶点（图4A）。对27 个基因的GO 分析表明，薯蓣皂苷可影响腺苷酸环化酶调节G 蛋白偶联受体信号通路、分解代谢过程的负调控、淋巴细胞分化等生物学过程（图4B）。此外，KEGG 分析表明，这27 个交集基因主要与神经活性配体-受体相互作用、鞘脂信号通路、AMPK 信号通路、胰岛素信号通路等信号通路相关（图4E）。将27 个交集基因，导入到String 数据库中构建PPI 网络，得并使用Cytoscape 使其可视化（图4C），同时根据CytohHubba 计算节点的得分，根据Degree 进行排序，选取前6 个基因作为关键节点基因，即B 细胞淋巴瘤6 （B cell lymphoma 6，BCL6）、大麻素受体2（cannabinoid receptor 2 ，CNR2）、磷酸肌苷-3-激酶调控亚基1（phosphoinosine 3-kinase regulatory subunit 1，PIK3R1）、雷帕霉素机制靶点（mechanistic target of rapamycin ，mTOR）、热休克蛋 白90 kDA α，B 类，成 员1（heat shock protein 90 kDA alpha， class B， member 1，HSP90AB1）、SIPR2（图4D）。然后，通过SwissDock 网站（http：//www.swissdock.ch/）进行在线分子对接，确定了薯蓣 皂 苷 能 够 与BCL6、CNR2、PIK3R1、MTOR、HSP90AB1 进行结合（图4F～J）。

图3 薯蓣皂苷治疗AD 靶点及分子对接Fig 3 Diosgenin therapy for AD targets and molecular docking

图4 薯蓣皂苷治疗COVID-19 靶点及分子对接Fig 4 Diosgenin therapy for COVID-19 targets and molecular docking

3 讨论

AD 是最常见的痴呆类型，其致病机理相当复杂，且治疗难度极大，目前公认的几种治疗AD 的药物，诸如盐酸多奈哌齐、加兰他敏等药物也仅仅是在缓解AD 的认知功能、精神障碍、延迟疾病进展等方面发挥十分有限的作用，根本无法治愈AD。不过，近年来有研究发现，AD 在其发生发展的过程中，会有多种疾病与之伴发，如炎症类疾患、精神类疾患、循环系统疾病等［12］。有研究发现对这些疾病进行相关干预也会对AD 产生一定的预防、治疗效果，且这些疾病也被认为是AD 的可变危险因素。通过分析和推测AD 与其共病共有的病因学分子网络，可能为治疗AD 或为AD 的预防提供新的治疗思路［12］。

COVID-19 是由SARS-CoV-2 引起的一种新型传染病。自2019 年12 月发现以来，COVID-19 席卷全球，造成了数不清的损失和人员伤亡。流行病学证据表明，高龄和并发症是COVID-19 患者预后不良的最大危险因素［13］，这也是AD 的主要危险因素。同时有各种迹象表明，COVID-19 与AD 可能存在内在联系。有研究发现，有三分之一因急性呼吸窘迫综合征入院的COVID-19 患者在出院时伴有认知功能障碍［14］，还有一项观察性研究发现，两名COVID-19 的患者在经历了长时间感染，并在5～10 个月的随访后迅速发展为痴呆［15］。最近还有一项全面的分子调查显示，死于COVID-19 的患者中的大脑出现了广泛的炎症和变性，其中包括没有出现神经系统症状的患者。这些研究还报告了AD 的标记基因与COVID-19 感染中上调的基因之间存在一定的重叠［16］。这与本研究的生物信息学分析结果一致。同时也说明了AD 与COVID-19 的共享致病途径主要与炎症及免疫活动相关。现阶段，罹患这两种疾病的患者均在世界范围内广泛存在，二者互相加重并促进病情进展的恶性循环极大地增加了治疗难度及社会负担［3］。所以，以AD 与COVID-19 的共享致病途径为基础，来开发能够同时治疗AD 与COVID-19 的有效治疗方案是迫在眉睫的。

3.1 AD 与COVID-19 共有致病分子网络分析

基于生物信息学分析，本研究揭示了 AD/COVID-19 TF 调控网络，发现有6 个核心基因在AD与COVID-19 的发病机制中起关键作用，包括：B 细胞白血病/淋巴瘤因子-6 基因（B-cell CLL/lymphoma 6 ，BCL6）、核因子Kappa В 1a （Nuclear Factor Kappa В 1 A ，NFkBIA）、肿瘤坏死因子诱导蛋白3（Tumor-Necrosis Factor Alpha-induced Protein 3，TNFAIP3）、肾 上 腺 髓 质 素（Adrenomedullin，ADM）、FAS、基质金属蛋白酶9（Matrix metalloprotein，MMP9）。BCL6是一种 转录抑 制因子，属于BTB/POZ 转 录 因 子 家 族［17］。且BCL6是miR-155的靶点，已有研究证明miR-155 在细胞内吞下SARS-CoV2 刺突蛋白后会增加［18］。此外，AD 大脑中BCL6 含量与对照组相比也明显降低［19］。由此可见，BCL6可能在AD/COVID-19 发病机制中发挥重要作用。加之，BCL6能通过结合数百个靶基因，然后通过招募几种不同的染色质修饰辅助抑制复合物来抑制这些基因，从而介导其作用。BCL6-辅抑制复合物的结构表征也证实了BCL6可能是一个有前途的药物靶点［17］。NF-κB 信号通路是炎症反应中公认最广泛的细胞内信号通路之一，NFKBIA是AD 和SARS-CoV-2 感染应答中炎症反应的关键调控因子［20，21］。TNFAIP3 是一种细胞质锌指蛋白，最初被鉴定为NF-κB 活化的双重抑制剂。同时TNFAIP3 能够下调晚期小胶质细胞增殖，这也被认为在AD 的发病机制中发挥重要的作用［22］。ADM 可通过减少ROS 的产生［23］、直接促进Ⅱ型固有淋巴细胞在体内和体外的活化参与炎症反应，是调节炎症的重要介质［24］。Fas （CD95）是肿瘤坏死因子超家族的一种细胞表面受体，在COVID-19 患者CD4+ T 和CD8+ T 细胞上的表达明显增高［25］，且有研究表明AD 患者血清可溶性Fas 与年龄、病程和MMSE 评分呈正相关［26］。MMP9 是一种具有IV 型胶原酶活性的糖蛋白，存在于中性粒细胞、淋巴细胞和树突状细胞中，参与血管生成和炎症细胞因 子 的 产 生［27，28］，同 时 有 研 究 证 实MMP9 是 治 疗AD 和COVID-19 的药 物 靶点［29，30］。

3.2 网络药理学分析确定能够同时治疗AD 与COVID-19 的潜在候选药物

将关键TF 及其靶标提交给DGIdb 数据库，用于预测AD 和COVID-19 的药物，并确定了预测药物、AD 治疗药物及COVID-19 治疗药物三方重叠的20 种药物。不过，在筛选过程中发现，其中塞来昔布、吲哚美辛等属于解热镇痛抗炎药物；阿司匹林、阿托伐他汀属于脑血管二级预防药物；孕酮、睾酮属于激素；顺铂、吉非替尼、道诺霉素、芬维A 胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶属于抗肿瘤药物；维生素D3 属于促进钙、磷吸收药物；维力司农属于正性肌力药物；锂制剂、帕罗西汀属于抗精神障碍药物；以上药物适用人群均十分局限，同时有较多副作用，不适宜大范围推广。但是发现其中的薯蓣皂苷、 蟛蜞菊内酯、姜黄素属于生物活性药物，安全性高、作用范卫广，适合多种人群。由于蟛蜞菊内酯、姜黄素对于治疗炎症及痴呆的研究相对较少，研究证据尚不充分，本研究中选择薯蓣皂苷作为治疗AD 与COVID-19 的潜在候选药物进行进一步的研究。

薯蓣皂苷是一种甾体皂苷，既能靶向NFKBIA，又能靶向FAS［31，32］，具有抗炎、免疫调节和降血脂等多种作用［33］。近年来，已有研究证实薯蓣皂苷是安全的、低毒性，并且对包括AD 在内的各种疾病显示出有益的作用［6，7］。有研究表明薯蓣皂苷能够通过调节氧化应激和炎症反应表现出良好的抗AD 作用［7］，这也表明薯蓣皂苷也可能减轻COVID-19 的炎症及氧化反应。使用网络药理学方法分析了薯蓣皂苷的详细抗AD/COVID-19 机制。TF调节网络中的13 个核心基因被鉴定为薯蓣皂苷对抗AD/COVID-19 的潜在药理学靶标。接着，将薯蓣皂苷的药用靶点分别与AD、COVID-19 DEGs 的交叉基因进行GO/KEGG 分析发现薯蓣皂苷是通过对内环境稳态及炎症反应的影响对AD、COVID-19 发挥治疗效果的。

3.3 薯蓣皂苷与治疗AD 与COVID-19 的药理靶点分子对接分析

最后通过分子对接分析揭示了薯蓣皂苷对AD、COVID-19 的直接作用靶点。薯蓣皂苷可能通过CCR1、CXCR4、HPRT4、ITGB1、TLR4、TLR8改善AD 症状，它们均属于炎症及免疫活动相关基因。CCR1是一种广泛研究的G 蛋白偶联受体靶点，在多种类型的白细胞上表达。它与引发和加剧炎症有关，因此被视为自身免疫和炎症治疗应用的良好靶点［34］，有研究证实海马和内嗅皮层中CCR1阳性斑块样结构的数量与痴呆状态高度相关，是AD 的 早 期 特 异 性 标 志 物［35］。CXCR4是 进 化 高 度保守的7 次跨膜G 蛋白偶联受体。研究表明，CXCL12/CXCR4 信号通路参与了AD 的病理过程，这说明CXCR4可能作为轻度认知障碍的早期预防和AD 的 诊 断 和 治 疗 的 靶 点［36］。HPRT4尚 未 发 现 与AD 有相关性，需进一步实验进行验证。ITGB1是一个整合素超家族，近年来有研究发现ITGB1在AD 总细胞外囊泡富集的星形细胞特异性细胞外囊泡中显著升高，并与脑β-淀粉样蛋白和Tau 蛋白负荷相关［37］。TLRs已 被证明参与了AD 病理过程中Aβ 的产生及炎症反应［38］，靶向TLR4也被认为能够通过抑制小胶质细胞激活、减少细胞因子的产生来改善AD 的症状［39］，但关于TLR8 对AD 的影响尚不明确，还需进一步研究予以证实。

分子对接分析也揭示了薯蓣皂苷可能通过BCL6、CNR2、PIK3R1、MTOR、HSP90AB1对COVID-19 产生影响。BCL6是滤泡T 辅助细胞（follicular T helper，Tfh）发育支持生发中心形成所必需的转录抑制因子［40］，已有文献证实COVID-19 疾病早期有缺陷的BCL-6+Tfh 细胞生成和体液免疫诱导失调与COVID-19 中抗体反应的有限持久性相关［41］。近年来有研究发现CNR2 可影响内源性大麻素对免疫系统的调节作用，CNR2 的变异可能会对COVID-19 的 严 重 程 度 产 生 影 响［42］。PIK3R1 被 认为是一种肿瘤抑制因子，在一篇临床前研究文献中，PIK3R1 也被确定为阿魏酸治疗COVID-19 的药理学靶点［43］。mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞代谢的主要调节因子，mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞代谢的主要调节因子。能够响应多种信号调节细胞生长和增殖，其信号通路在许多人类疾病中不受调控。mTOR 在调节自噬中也起着至关重要的作用［44］，目前的计算机、体外和体内数据一致支持PI3K/Akt/mTOR 通路在COVID-19 中的作用，并建议使用该通路的特异性抑制剂，可能会通过下调过度炎症反应、细胞保护和抗病毒作用的综合机制来改善COVID-19 的病程［45］。HSP90 在多种病毒感染中发挥重要作用，已有相关生信分析发现抗COVID-19 的关键信号通路是与AKT1、HSP90AB1、BCL2靶点相关的雌激素信号通路［46］。因此推测薯蓣皂苷能够通过靶向这些药理学靶点来调节炎症通路及免疫细胞活性对AD 及COVID-19 发挥治疗效果。在这项研究中，首次通过生物信息学分析揭示了AD 和COVID-19 共有的TF 调节网络以及能够同时治疗这两种疾病的的潜在药物——薯蓣皂苷。此外，通过网络药理学发现了薯蓣皂苷对抗AD/COVID-19 的治疗靶点，从理论上证实了使用薯蓣皂苷能够同时治疗AD 和COVID-19。对于罹患COVID-19 的非老年患者，薯蓣皂苷能够在改善COVID-19 临床症状的同时，还能够作用于CCR1、CXCR4、HPRT4、ITGB1、TLR4、TLR8等靶点，降低后期该类人群罹患AD 的风险，甚至能对此类人群中的临床前期AD 起到一定的治疗效果，延迟AD 的发病时间。且对于未罹患COVID-19 的AD 患者，薯蓣皂苷也能在治疗AD 的同时，作 用 于BCL6、CNR2、PIK3R1、MTOR、HSP90AB1等靶点，降低感染COVID-19 的风险。最后，对于已罹患COVID-19 的AD 患者， 薯蓣皂苷还能在同时治疗这两种疾病的同时，打破二者相互加重的恶性循环，改善其预后。是治疗AD/COVID-19 的有效策略。总之，本研究为了开辟新的治疗AD 和COVID-19 的临床途径提供了理论基础，后期仍需进一步进行基础实验及临床研究对其进行验证，对薯蓣皂苷治疗 AD 和COVID-19 的相关分子机制进行更加深入的探索，为开发薯蓣皂苷抗AD 与COVID-19 的相关产品打好理论基础。

作者贡献度说明：

李红燕：课题设计、文章修改；张华雄：数据收集、整理、分析、文章撰写；张明惠：图片整理、文章撰写。

所有作者声明不存在利益冲突关系。