西药联合芪苈强心胶囊与单纯西药治疗慢性心力衰竭疗效比较的Meta 分析

杨 敏，卢健棋，庞 延，周家谭，罗文宽

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院心内科国家中医心血管病临床医学研究中心分中心，广西 南宁 530023）

传统医学根据临床表现将慢性心衰归为“喘脱”“心水”“水肿”等范畴。《中医内科学》“十二五”教材首次加入“心衰病”［6］，其病机为本虚标实，以心气、心阳虚为本，淤血、水饮、痰浊等有形实邪闭阻为标，故临床以温阳益气、活血利水为治疗大法［7］。芪苈强心胶囊具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效。研究表明，芪苈强心胶囊中含有黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷及芒柄花素等有效成分，具有抑制心肌纤维化、改善心肌能量代谢、调节炎症反应、控制血压等作用，能够延缓CHF 的发展［8］。本研究运用Meta 分析，收集芪苈强心胶囊联合西药与单纯西药治疗CHF 的RCTs 文献，对两者的疗效进行评价及比较，为芪苈强心胶囊与西药联合应用对提高CHF 患者生存质量、减少再住院、降低病死率提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

以现有国内外公开发表的加入芪苈强心胶囊治疗CHF 的RCTs 为研究对象。计算机检索PubMed、Embase、Web of science、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库公开发表的文献，时间设定为自建库起至2023 年，检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库进行调整。英文检索词包括： Heart failure、qili qiangxin capsule、randomized controlled trial、randomized 等；中文检索词包括：心力衰竭、心衰、慢性心力衰竭、慢性心衰、慢性心功能不全、芪苈强心胶囊、随机对照、随机、RCT 等。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 文献类型 临床观察类的RCTs 研究，只限中英文。

1.2.2 研究对象 符合CHF 诊断的患者，诊断标准参照美国发布的《2022 年AHA/ACC/HFSA 心力衰竭管理指南》［4］，及2023 年我国中华中医药学会心血管病分会发布的《慢性心力衰竭中医诊疗指南（2022 年）》［9］，并根据纽约心脏病协会心功能分级（NYHA 分级）对心功能Ⅱ～Ⅳ级、左室射血分数（LVEF）≤50%的患者进行纳入。

1.2.3 干预措施 对照组予常规西药治疗，治疗方法参照《2022 年AHA/ACC/HFSA 心力衰竭管理指南》［4］。治疗组在常规西药的基础上加用芪苈强心胶囊。

1.2.4 疗效指标 心功能疗效评价（显效：心功能提高II 级及以上或达到I 级，患者各项症状基本消失；有效：心功能提高I 级，患者各项症状明显减轻；无效：患者各项症状、心功能无改善甚至恶化）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、心脏每搏输出量（SV）、6 min 步行试验（6MWT）及N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）。

1.3 文献排除标准

（1）不符合RCT 要求的文献；（2）实验设计不吻合或实验设计不严谨的文献 （如：治疗组除了在对照组的基础上加用芪苈强心胶囊以外，还运用了其他药物或手段进行干预；样本的一般资料描述不明确等）；（3）重复发表或数据有重复、系统综述、动物实验、会议等文献；（5）疗效指标不一致的文献；（6）急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性发作、急性心肌梗死、肺源性心脏病、肥厚型心肌病、先天性心脏病的患者，以及合并房颤、病态窦房结综合证、高度房室传导阻滞、糖尿病、严重的肝肾功能不全的患者。（7）疗程不足4 周［10］、样本量少于120 例［11］的文献。

1.4 文献筛选与资料提取

由两名研究人员独立筛选与提取，完成后相互交换核对提取的数据，如有分歧，则请第三位研究人员共同商议并决策。第一步，检索中英文数据库，下载符合要求的文献，将所有文献导入NoteExpress 中查重并剔除重复部分。第二步，阅读文献标题及摘要进行初步排除。第三步，对初步筛选的文献进行全文阅读，剔除数据不完整及实验设计不吻合的文献并记录剔除原因。第四步，对最终纳入的文献，用Excel 2010 进行资料提取，提取资料包括：第一作者姓名、发表时间、患者人数、干预措施、疗程、疗效指标等信息。

为了获得文本描述在视觉上可判别的向量表示，我们按照Reed等[8]的方法，利用深度神经编码器生成特征的内积来学习与图像所对应函数，然后对学习过的对应函数ft产生的文本分类器进行优化训练，优化其结构损失：

1.5 文献质量评价

采用Cochrane Handbook 5.1.0 推荐的RCT 偏倚风险评估工具评价最后纳入的文献质量。评价内容主要为：随机分配方法、分配隐藏、受试者盲法、研究结果盲法、数据完整性、选择性报告和其他偏倚等。并将文献质量评为“低风险偏倚”“高风险偏倚”“不清”3 个等级。

1.6 统计学处理

使用Rev Man5.4 及Stata17.0 软件进行分析，计数资料采用优势比（OR）和95% 可信区间（95%CI）表达，计量资料采用加权均值差 （WMD）及其95%CI进行分析。采用Q 检验和I2检验对纳入的文献经行异质性判断，当I2≤50%，P＞0.1 时采用固定效应模型进行分析，反之则使用随机效应模型进行分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

计算机初步检索得到相关文献共2 920 篇，通过筛选最终纳入RCTs 共20 篇［12-31］，均为中文文献。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

最 终 纳 入RCTs 共20 篇［12-31］，包 括2 953 例 患者，其中治疗组1 508 例，对照组1 445 例。纳入研究文献基本特征见表1。

2.3 文献质量评价

对纳入的RCTs 采用Cochrane Handbook 5.1.0进 行 文 献 质 量 评 估，其 中 有7 篇 文 献［13，18，22，26，28，29，31］不存在任何高风险。在随机分配方案上，6 篇文献［12-14，16，19，20］使 用 随 机 数 字 表 法 分 配，1 篇 文 献［24］按就诊先后顺序随机分配，其余只提及“随机”字样，未描述分配方法。在分配隐蔽上，有1 篇文献［29］在实验中给予了对照组与芪苈强心胶囊外观相同的对照胶囊。在结果数据完整性上，有1 篇文献［20］报道了研究过程中有1 例因外伤手术治疗中途退出，其余文献在研究过程中均无脱落。评价结果见图2～3。

表1 西药联合芪苈强心胶囊与单纯西药治疗CHF 疗效比较的纳入研究文献基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included research literature comparing the efficacy of western medicine combined with Qiliqiangxin capsule and western medicine alone in the treatment of CHF

图2 西药联合芪苈强心胶囊与单纯西药治疗CHF 疗效比较纳入文献的偏倚风险比例Fig 2 Comparison of the efficacy of western medicine combined with Qiliqiangxin capsule and western medicine alone in the treatment of CHF： risk ratio of bias included in the literature

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 心功能疗效评价 共有 11 篇文献［15，19-25，27，28，31］进行了心功能疗效评价，具体如表2。经过异质性检验，I2=0%＜50%，Q检验P=0.946＞0.1，提示这11 篇文献之间不存在异质性（异质性不具有统计学意义），故选择固定效应合并效应量。结果：两组间疗效评价差异有统计学意义（OR=2.09，95%CI：1.71～2.55，P＜0.001），提示常规西药联合芪苈强心胶囊治疗CHF 的疗效显著优于单纯西药治疗。具体如下图4。

2.4.2 LVEF 共 有20 篇 文 献［12-31］报 告 了LVEF，经过异质性检验，各个研究之间异质性明显（P＜0.1，I2=94%），进行敏感性分析后异质性无明显降低，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示：治疗组可以明显提高患者的LVEF，且与对照组比较差异有统计学意义（WMD=7.05，95%CI：5.30～8.79，P＜0.000 01），提示在常规西药治疗的基础上联用芪苈强心胶囊能有效使CHF 患者心功能改善，其效果优于单纯西药治疗。具体如下图5。

2.4.3 LVEDD 共 有13 篇 文 献［13，15-17，20，21，23-29］报 告了LVEDD，总人数达1 979 例，经过异质性检验，各个研究之间异质性明显（P＜0.1，I2=87%），进行敏感性分析后发现无任何一篇文献对异质性有显著影响，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示：治疗组可以明显降低患者的LVEDD 水平，且与对照组比较差异有统计学意义（WMD=-4.20，95%CI：-5.29～-3.12，P＜0.000 01）。具 体 如下图6。

表2 治疗组与对照组治疗CHF 后疗效比较的RCT 干预结果（n）Tab 2 RCT intervention results compared with the efficacy of the treatment group and the control group after treatment of CHF（n）

图4 治疗组与对照组治疗CHF 后疗效比较森林图Fig 4 Comparison of therapeutic effects between the treatment group and the control group after treatment of CHF

2.4.4 SV 共有4 篇文献［12，15，22，31］报告了治疗前后的SV，总人数为551 例，经过异质性检验，各研究之间存在统计学异质性（P＜0.1，I2= 89%），敏感性分析后发现无任何一篇文献对异质性有显著影响，故采用随机效应合并效应量。结果显示：治疗组治疗后的SV 明显高于对照组，与对照组相比差异有统计学意义（WMD= 6.73，95%CI：3.18～10.29，P=0.000 2），表明西药联合应用芪苈强心胶囊能显著提高患者心脏每搏输出量，改善心功能下降情况，且效果优于单纯西药治疗。具体如下图7。

图5 治疗组与对照组治疗CHF 后LVEF 比较森林图Fig 5 Comparison of LVEF between the treatment group and the control group after treatment of CHF

图6 治疗组与对照组治疗CHF 后LVEDD 水平比较森林图Fig 6 Comparison of LVEDD levels between the treatment group and the control group after treatment of CHF

图7 治疗组与对照组治疗CHF 后SV 比较森林图Fig 7 Comparison of SV between the treatment group and the control group after treatment of CHF

2.4.5 6MWT 共 有5 篇 文 献［13，18，25，29，30］使 用6MWT 作为结局指标，研究人数为803 例。由于不同文献之间基线6MWT 的均值和标准差相差较大，故采用标准化均值差（SMD）作为效应量。异质性检验提示各研究间异质性较大（P=0.01，I2=68%），对纳入研究进行敏感性分析后发现李争的研究［25］对异质性影响明显，剔除该文献后异质性降低（P=0.18，I2=38%）。采用固定效应模型合并效应量，结果显示：治疗组中CHF 患者的运动耐量（6分钟步行距离）显著提高，与对照组相比差异有统计 学 意 义（SMD=0.70，95%CI：0.54～0.87，P＜0.00001）。如图8。

2.4.6 NT-proBNP 共有14篇文献［12，16，17，19，20，22-27，29-31］采用NT-proBNP 作为评价指标，研究人数共2 087例，由于各研究之间检验血清NT-proBNP 时所使用的单位不同，故采用SMD 作为效应量。经异质性检验发现各文献之间异质性明显 （P＜0.1，I2=97%），且进行敏感性分析后异质性无明显降低，故采用随机效应模型合并效应量。结果显示：治疗组患者的血清TN-proBNP 水平显著降低，与对照组比较差异具有统计学意义（SMD=-1.95，95%CI： -2.52～-1.38，P＜0.000 1）。如图9。

表3 芪苈强心胶囊主要药物有效成分及药理作用Tab 3 Main effective components and pharmacological effects of Qiliqiangxin Capsule

图8 治疗组与对照组治疗CHF 后6MWT 比较森林图Fig 8 Comparison of 6 MWT between the treatment group and the control group after trea-tment of CHF

图9 治疗组与对照组治疗CHF 后NT-proBNP 水平比较森林图Fig 9 Comparison of NT-proBNP levels between the treatment group and the control group after treatment of CHF

3 讨论

CHF 是指由各于种原因造成心脏结构或心功能异常，而导致心室收缩或心室舒张功能障碍的一种临床综合征，是大多数心血管疾病的最终归宿［32］。中医认为CHF 以心气、心阳虚为本，淤血、水饮、痰浊等有形实邪闭阻为标，治疗上应该补虚去实。CHF 可引发心肌肥大和心肌纤维化，导致心室重构，进而刺激促炎细胞因子使其分泌能力增强，反过来加剧心室重构，导致恶性循环［33］。《慢性心力衰竭中医诊疗指南（2022）》［9］强推荐芪苈强心胶囊作为射血分数降低的心衰的治疗药物。芪苈强心胶囊含有黄芪、人参、附子、陈皮、丹参、桂枝、葶苈子、泽泻、红花、玉竹、香加皮等11 味中药［34］。其中，黄芪、附子治气阳亏虚之本，为君；人参、丹参、葶苈子共奏补气活血利水之效，为臣。现代药理学发现，这5 味药具有改善心肌能量代谢、减少心肌损伤、抑制心脏重塑、保护血管内皮细胞及促进血管新生、抑制炎症反应等作用，具体如下表3。

研究表明芪苈强心胶囊具有降低心脏容量负荷、增加心肌收缩力和心排血量、扩血管、保护心肌内皮细胞、抑制心肌细胞纤维化和凋亡、抑制心室重构、改善心肌能量代谢、调节免疫及神经内分泌等功能［57，58］。纪晓迪等［59］发现芪苈强心胶囊可通过调节miRNA-133a/TGF-β1/Smads 信号通路改善心肌梗死大鼠心肌组织纤维化。王士凯等［60］发现，芪苈强心胶囊可改善心力衰竭大鼠的左心室收缩末内径（LVESD）、室间隔厚度（IVS）及LVEF、LVEDD 水平，进而逆转心室重构。陈军等［61］发现，芪苈强心胶囊可通过肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统，降低氧自由基对心肌细胞造成的损害，以提高心肌细胞抗缺氧能力，进而延缓心力衰竭。

本研究显示，治疗组较对照组的心功能疗效评价、LVEF、SV 及6MWT 显 著 提 高，LVEDD 及NT-proBNP 指数降低，且均具有统计学意义，体现出芪苈强心胶囊具有良好的疗效。但本次研究仍存在以下局限性：（1）根据组方分析，芪苈强心胶囊适用于阳虚血瘀证的患者，但目前所选的研究中大部分没按照证型纳入，建议开展对是否辨证进行对比研究，进一步明确适用证提高研究价值；（2）纳入文献质量较低，在本次纳入的文献中除少部分描述了随机分配方法之外，其余大部分文献未描述随机分配方法，且只有一项研究在实验中使用了对照胶囊，其余均未使用安慰剂。希望以后的临床设计中多重视随机分配方法、分配方案隐蔽及盲法；（3）本次研究所纳入的文献中，引发CHF 的诱因及其占比存在差异，西药治疗所使用的药物存在差异，用药疗程存在差异，但联用芪苈强心胶囊后相关指标均明显改善，证明芪苈强心胶囊联合常规西药治疗对不同病因引起的CHF 均有效。

作者贡献度说明：

杨敏：整体构思、数据提取及管理、软件操作、论文撰写；卢健棋：选题、指导监督、论文审查及修改；庞延：论文审查及修改、整体把关；周家谭：方法论设计、数据提取及管理；罗文宽：数据审核，论文修改。

所有作者声明不存在利益冲突关系。