鹿角脱盘物质基础及药理研究进展 *

李振宇 马佰偏

（1.黑龙江康尔泰克生物科技有限公司，黑龙江 哈尔滨 150028；2.黑龙江北野龙医药科技有限公司，黑龙江 哈尔滨 150036；3.哈尔滨圣源生物工程有限公司，黑龙江 哈尔滨 150028；4.漠河五行健生物科技有限公司，黑龙江 漠河 165399）

鹿角脱盘又名鹿角帽、鹿角盘、鹿花盆，为马鹿、梅花鹿取茸后次年春自然脱落的角基，性温、味咸，归肾、肝经，无毒。《神农本草经》记载其“主恶疮痈肿，逐邪恶气，留血在阴中”，历来被《中华人民共和国药典》按鹿角收载［1］。但长久以来，鹿角脱盘一直未得到良好的开发利用，仅为初加工产品，主要为粉碎后直接配伍使用。民间经验方多采用鹿角脱盘治疗乳腺疾病，效果较好。

本研究从物质基础决定药理活性这一理念出发，综合历年国内外相关文献，综合阐述鹿角脱盘的最新研究进展及发展方向，希望为这种东北道地药材的开发提供参考。

1 鹿角脱盘的产生机制

鹿角是哺乳动物惟一能够完全再生的器官，鹿茸与鹿角的交替更新是一个以干细胞为基础的发育过程［2］，同时高表达鹿茸中的某些抑癌基因［3］。

利用蛋白质组学方法发现，目前马鹿鹿茸中有36种高表达蛋白质，而梅花鹿鹿茸中有144种高表达蛋白质。这些差异表达蛋白参与了氧化磷酸化、核糖体、细胞外基质相互作用和PI3K-Akt（磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B）途径的调控［4］。

利用基因组学方法发现，目前梅花鹿的鹿角早期（30 d）与鹿角快速生长期（60 d）差异表达基因为1464个、长非编码RNA（lncRNAs）85 个、微小RNA（miRNAs）61 个；鹿角早期与鹿角末期（90 d）差异表达基因1748 个、lncRNAs 138 个、miRNAs 78 个；鹿 角 快 速生长期和鹿角末期差异表达的lncRNAs 49个、miRNA 24个。研究［5］发现182 个miRNA-mRNA 作用对和89 个miRNA-lncRNA 作用对参与构建了内源竞争RNA 调控网络（ceRNET）。此过程涉及多种信号通路激活的基因差异表达及多种生物学过程［6］。

鹿茸、鹿角的大小和形态是鹿的年龄、营养和遗传等因素综合作用的结果［7］，其中温度对鹿脱掉鹿角脱盘的影响大于湿度和光照［8］。而鹿角脱盘作为鹿茸与鹿角交替更新的附属产物，其蛋白组学、基因组学与上述研究具有相关性，但目前尚未开展。

2 鹿角脱盘的物质基础

鹿角脱盘中含有蛋白质、多肽、氨基酸、糖类、脂类、性激素及无机盐等。

梅花鹿鹿角脱盘中的粗蛋白含量较高，约为32.8%，目前发现具有6 个特征带峰［9］，其中水溶性蛋白的含量约为8.3%［10］；目前发现5 种多肽，其分子量分别为11 kDa、18 kDa、40 kDa、64 kDa、80 kDa［11］，为主要活性成分；氨基酸总量为33.5%，高于鹿角（28.0%），但低于鹿茸（48.3%），目前发现21 种氨基酸，其中甘氨酸（Gly）、脯氨酸（Pro）、丙氨酸（Ala）、精氨酸（Arg）及谷氨酸（Glu）等含量较高［12］。

鹿角脱盘中糖类的含量约为1.7%，其中可溶性糖为1.1%，还原糖为0.6%，且多糖的含量高于鹿角［13］；具体为：鹿角脱盘（梅花鹿）＞鹿角脱盘（马鹿）＞鹿角（梅花鹿）＞鹿角（马鹿）［14］，多糖类为其抗癌的主要活性成分。

梅花鹿鹿角脱盘中粗脂肪的含量为1.9%，其中游离脂肪酸含量为0.1%，磷脂含量为0.3%［10］；醇含量为0.224 μg/g［15］；含有雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）等3种性激素，总含量为143.41 ng/g［16］。

梅花鹿鹿角脱盘中无机物与有机物的比值为58∶42。目前无机物检测到了21 种元素，包括5 种常量元素，尤以Ca、P（磷）含量为最高；及16 种微量元素，以Zn、Fe、Si、Al、Sr 及Ba 含量较为丰富［17］。在鹿14月龄时，增加Ca、P（磷）的摄入量可使鹿角中Ca、Mg、Na、P（磷）的含量和鹿骨中Ca、Na、P（磷）的含量显著增加。适当地补充Ca、P（磷）对鹿角、鹿骨的矿物组成有正面影响，提高了常量元素的含量［18］，也可能会影响鹿角脱盘中常量元素的含量。

3 鹿角脱盘的药理作用

目前研究发现鹿角脱盘具有抗乳腺癌、抗乳腺增生、抗肝癌、抗辐射致癌、预防骨质疏松、护肤、抗菌、抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗炎及降糖等药理作用。

3.1 抗乳腺癌体外实验［19］证实，低剂量的鹿角脱盘水提物可促进人乳腺癌MCF-7细胞的增殖，高剂量的水提物才能抑制MCF-7细胞的增殖，即使得细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表达降低，将癌细胞增殖阻滞在S 期，从而抑制癌细胞增殖；促进细胞凋亡调控因子p-38和c-Jun 高表达，抑制Bcl-2 表达，从而促进癌细胞凋亡；提示鹿角脱盘水提物通过调控ER-α36 介导的雌激素信号通路，从而起到对乳腺癌细胞的双相调节作用。动物实验［20］也证明，梅花鹿鹿角脱盘多肽也可通过促进端粒酶逆转录酶（TERT）mRMA 的表达来抑制端粒酶活性，并能使癌细胞在G0/G1期停滞［21］；与鹿角脱盘总肽和胶原蛋白相比，多肽的抑制效果最好［22］。

3.2 抗乳腺增生民间用药传统及现代理论研究［23］均证实，鹿角脱盘对乳腺增生效果较好。梅花鹿鹿角脱盘水提物对乳腺增生大鼠有显著治疗作用，实验［24］中观察到给药剂量为1.575 g/（kg·d）时乳腺变化最为明显，提示其治疗作用可能通过增强机体免疫力、调节血清中E2及P水平实现。

研究［25］发现，当梅花鹿角脱盘多肽给药剂量为200 mg/kg时，可降低小白鼠的子宫系数；提高乳腺增生小鼠的超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性，降低丙二醛（MDA）含量；降低血清中E2、泌乳素（PRL）含量，提高血清中P、黄体生成素（LH）含量，可显著抑制乳腺增生，使腺导管和腺泡等恢复正常，并减少腺泡萎缩数量、缓解腺导管腔扩大。

3.3 抗肝癌梅花鹿鹿角脱盘超微粉及水、醇、酸、碱、盐等5种提取物均能显著抑制肝癌H22细胞的生长，促进肿瘤凋亡，保护脾脏组织结构，诱导肿瘤组织坏死，提高免疫器官指数和脾淋巴细胞刺激指数，提高脾脏和外周血中CD4+、CD8+比值，提高血清中白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-12（IL-12）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ 干扰素（IFNγ）等细胞因子的含量，同时降低免疫抑制细胞因子转化生长因子β（TGF-β）的含量以提高小鼠的细胞免疫水平，提高血清中IgE、IgG、IgM 的含量以增强肝癌H22 荷瘤小鼠的体液免疫水平。不同提取物抗肿瘤效果不同，其中碱提物效果最好［26］。

3.4 抗辐射致癌鹿角脱盘超微粉可通过抑制小鼠胸腺淋巴瘤Notch2 基因及蛋白的表达，提高小鼠免疫功能，进而降低辐射致癌的发生率，起到抗肿瘤的作用［27］。

3.5 预防骨质疏松实验证实，鹿角脱盘水提物和醇提物均可增加环磷酰胺致骨质疏松小鼠中股骨的干重及骨钙的含量，其中高剂量组使骨羟脯氨酸（Hyp）含量提高显著［28］；也可通过调控p38-MAPK信号通路来促进人类成骨样细胞MG-63 的骨形成和抑制破骨细胞的骨吸收，双向调节成骨细胞和破骨细胞之间的动态平衡，从而起抗骨质疏松的作用［29］。

经梅花鹿鹿角脱盘胶原蛋白治疗，去卵巢所致的骨质疏松大鼠骨密度显著增加、骨形态学及骨力学指标显著改善；血清碱性磷酸酶（ALP）活性降低，Hyp 含量升高，对体质量及脏器系数无显著影响，证明鹿角脱盘胶原蛋白对骨质疏松有治疗效果［30］。

鹿角脱盘微切助粉能降低去卵巢所致骨质疏松大鼠的体质量，显著降低ALP和骨钙素（BGP），升高E2、降钙素（CT）和类胰岛素生长因子-1（IGF-1）的水平，改善股骨骨小梁结构，使骨小梁互相接连及数量增多，显著增加股骨密度。连续12 周应用微切助粉进行治疗，对大鼠脏器、血糖、血脂和肝肾功能未产生明显影响，说明鹿角脱盘微切助粉能安全、有效地治疗骨质疏松症［31］。

3.6 护肤梅花鹿鹿角脱盘胶原肽有显著的护肤作用，可使小鼠皮肤中SOD 和Hyp 水平显著升高、MDA 水平显著降低［32］。

3.7 抗菌抗病毒梅花鹿鹿角脱盘小肽对革兰氏阴性、阳性菌均有不同程度的抑制作用［33］。梅花鹿鹿角脱盘多肽对大肠杆菌具有抑制作用，抑菌作用与浓度呈正相关，但未达到强抑菌效果［34］。鹿角脱盘多糖抗牛病毒性腹泻病毒（BVDV）效果显著，并与浓度呈正相关［35］。

3.8 抗氧化抗疲劳制备的鹿角脱盘渣抗氧化肽对自由基清除能力（DPPH 法）较高［36］。梅花鹿鹿角脱盘提取物能降低小鼠运动前后血中乳酸的累积，加速乳酸等代谢产物的清除，促进机体的恢复，提高机体运动能力，可显著延长小鼠负重游泳的时间，有较强延缓疲劳的作用，并可提高运动耐力［37］。

3.9 抗炎鹿角脱盘水提物的抗炎作用可能是通过抑制一氧化氮（NO）的过量表达来减少细胞损伤；增强溶菌酶（LZM）的活力来改善小鼠体内的黏多糖代谢；增强SOD 和GSH-PX 的活力来减少脂质过氧化，从而减轻炎症反应［38］。鹿角脱盘水提物可显著降低足跖肿胀小鼠炎足浸出液中IL-6的含量，而不影响IFN-γ和IL-2的含量。其抗炎作用可能是通过抑制机体炎症介质过量表达，抑制巨噬细胞相关细胞因子的表达和增强机体内相关酶的活力来实现的［38］。

3.10 降糖 鹿角脱盘多肽不仅可降低肥胖和糖尿病小鼠（KKay）的血糖，还可显著促进胰岛素抵抗人肝癌细胞HepG2 的葡萄糖消耗［39］，证明鹿角脱盘多肽具有显著的降糖活性。

4 讨论

鹿角脱盘长期以来作为鹿茸、鹿角的附属产物，国内外对其研究较少，且主要集中在梅花鹿上，对马鹿的研究更少。现代物质基础及药理研究［11］证实，多肽为其主要活性成分，但目前仅发现5 种多肽，有待于深入发掘；多糖类为其抗癌的主要活性成分，但详细种类及数量也有待于深入发掘。

目前研究发现，梅花鹿鹿角脱盘多肽通过ER-α36介导的雌激素信号通路，调控Cyclin D1的表达，将癌细胞增殖阻滞在分裂间期，从而抑制癌细胞增殖；同时促进细胞凋亡调控因子p-38 和c-Jun 高表达，抑制Bcl-2表达，从而促进癌细胞凋亡，并与剂量及时间呈正相关。通过调控Cyclin 来治疗乳腺癌为目前国际上主要的研发方向之一，例如CDK4/6 抑制剂等。所以鹿角脱盘多肽对乳腺癌细胞Cyclin 调控的细胞分子机制、作用靶点等值得深入研究。

目前乳腺增生患者的治疗药物以中成药为主，占比高达95%以上；乳腺炎患者的治疗药物也以中成药为主，占比为90%以上。这与我国女性的认知及中成药对乳腺疾病的独特疗效有关。化学药物由于其不良反应及疗效等原因，鲜有女性问津。目前尚未有多肽缓控释的乳腺治疗外用药及相关医疗器械等。相比于口服制剂，外用药及医疗器械避免了首过效应；相比于注射剂，外用药及医疗器械安全性更高，所以研发鹿角脱盘多肽缓控释乳房透皮吸收制剂及相关医疗器械等，值得探讨。考虑到我国女性患者对中药的认可度，及乳腺增生、乳腺炎的发病率不断增长，笔者认为鹿角脱盘在此领域的发展前景较为广阔。

鹿角脱盘对骨质疏松症的治疗，目前仅研究到其超微粉及提取物对酶、激素的调控，尚未深入到多肽等对细胞、分子的调控层次。骨质疏松症的治疗药物由传统的化学药物逐渐转变为生物制剂，尤其是特异性靶向生物小分子。国内抗癌药研发进行得如火如荼、竞争激烈，但骨质疏松症领域则为短板，已经大幅落后于发达国家。鹿角是哺乳动物惟一可完全再生的器官，鹿茸、鹿角，及其附属产物鹿角脱盘蕴含着干细胞分化、发育、再生的秘密。破解这一秘密，对于骨再生具有重要意义。鹿角脱盘提取物具有双向调节成骨、破骨细胞间的动态平衡，进而防治骨质疏松的优异特性，而鹿角脱盘多肽，尤其是小分子多肽在此领域的研究目前尚属空白。

综上所述，笔者认为鹿角脱盘对于乳腺增生、乳腺癌、乳腺炎，以及骨质疏松等疾病的治疗价值较大，值得深入研究。鹿角脱盘在《中华人民共和国药典》中按中药材鹿角管理，但随着研究的深入，发现鹿角脱盘与鹿角的物质基础、药理作用等差别越来越大，不可混为一谈，需辨证分析，将二者分开收载。