中西医对扁桃体肥大发病免疫调节作用的认识以及研究意义 *

巩克波 孙晓卫

（山东大学附属儿童医院/济南市儿童医院耳鼻喉科，山东 济南 250022）

慢性扁桃体炎（Chronic tonsillitis，CT）和扁桃体肥大（Tonsillar hypertrophy，TH）是常见的扁桃体疾病，与感染和炎症有关［1］。TH 是临床常见的五官科病，好发于儿童及青少年［2］。扁桃体形状为椭圆形，作为人体的免疫器官，是人体的第一道防线，位于腭舌弓和腭咽弓之间，能产生淋巴细胞和抗体，它能防止细菌和病毒侵入气管、肺和食道，起到屏障作用。当人体的抵抗力下降时，会引起扁桃体肿胀和疼痛［3］。当扁桃体组织不断被炎症刺激，就会病理性增生肥大，并伴有张口呼吸、睡眠时打鼾、发音困难、刺激性咳嗽、声音嘶哑、间断憋气憋醒或呼吸暂停、频繁血氧饱和度下降、频繁清嗓等临床症状［4］。TH 好发于儿童群体，主要是由于儿童身体抵抗力和免疫力相对低下，常常表现为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）。扁桃体受到反复炎症刺激是其增生肥大的主要原因，目前临床上扁桃体切除术是治疗该病的有效措施。然而由于扁桃体参与儿童免疫防御机制，儿童免疫功能因此下降，该方案所带来的影响也成为家长们关注的焦点。因此，能够揭示该病的免疫发病机制从分子水平上来抑制TH是本研究的意义所在。

1 发病机制

调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）是一类具有免疫调节作用的T 细胞，在抑制过度炎症反应、维持免疫平衡和诱导免疫耐受等方面发挥重要作用。研究发现，T细胞亚群及Treg在TH 中发挥重要作用。不同的辅助性T细胞亚群参与免疫介导的炎症性疾病的发病［5，6］，多个辅助性T 细胞亚群在多发性硬化、银屑病和哮喘等典型的疾病中发挥效用［7］。当外界病原入侵，T 细胞亚群间会产生适度的免疫应答，一方面能清除病原体，另一方面又可以减少免疫反应对自身组织的损害，平衡和网络调节是机体发挥正常免疫自稳功能的重要因素；如果动态平衡失调，将可能诱发免疫缺陷、超敏反应，以及自身免疫等多种异常免疫现象［8］。T 细胞亚群表面标志物白细胞抗原分化簇30（CD30）是一种重要的共刺激分子，是诱导、调节和参与维持辅助性T细胞1（Th1）/辅助性T 细胞2（Th2）免疫应答和耐受之间生理平衡的免疫细胞。阐明Treg 功能的机制可以为预防和治疗自身免疫、移植排斥、过敏和肿瘤等免疫病理疾病提供更有效的治疗方法和策略，主要表达在分泌Th2 类细胞因子的CD4+和CD8+T细胞表面［9］。

在变应性鼻炎中，肥大细胞被激活后通过释放具有高活性的生物因子、趋化因子、脂质介质、类蛋白酶和生物胺等参与过敏反应，引发毛细血管扩张和通透性增强、腺体分泌增加，从而导致组织损伤和炎症的蔓延。许多研究表明CD30 在诸多变应性疾病（如特应性皮炎、花粉症、哮喘等）中起着重要的作用［10］。其中CD30 的表达能够反映变应性反应的细胞机制——Th2 细胞反应的状态。在变应性鼻炎的鼻黏膜组织中存在着Th2 细胞主导的黏膜反应，通过研究CD30 的表达水平可了解变应性鼻炎中Th2反应的状态。而变应性鼻炎与TH息息相关，因此探讨T细胞亚群间平衡状态对研究TH等自身免疫性疾病的免疫发病机制、疾病的进展具有重要的理论和实践意义。

对于自身免疫活动而言，抑制性T 细胞（suppressor T cell，Ts）起着关键作用，该类细胞是可抑制免疫应答炎性反应的细胞亚群，经由抗原的特异性与非特异性机制来调节免疫反应。而且，上述Ts分泌或提取的可溶性因子能有效介导细胞的免疫调节活性［11］。具体到TH“免疫介导”机制，国内外专家已经基本达成共识，TH的发病中起到关键作用的就是细胞免疫异常改变。此外，体内T 细胞亚群等免疫细胞之间的平衡是机体免疫功能正常的前提。CD30作为Th2细胞活化产生的重要细胞因子，是一个关键性的免疫调节亚群，调节Th1/Th2型免疫反应的平衡，但不是Th2 细胞的惟一标志［12，13］。CD30在正常组织中的表达有限而在某些肿瘤中的表达增加，使其成为抗体治疗的良好靶点［14］。Shi X F［15］等提出一种新的shRNA 传递策略，使用CD30 RNA 适当下调CD30+Th2 细胞，并可作为Th17 细胞介导疾病的靶向治疗。

深入研究发现：Th1/Th2、Th17/Treg 细胞的平衡与否关系到临床上的自身免疫性疾病、感染性疾病、妊娠、肿瘤等。分解来看，Th1 细胞型反应能增强宿主对病毒和胞内病原体感染的免疫防御，Th2 型细胞反应则与感染的病变密切相关，同时，Th17 细胞本身也与肿瘤存在密切联系。邝向东等［16］发现：慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并下呼吸道感染患者Th1/Th2 平衡向Th2 漂移，Th17/Treg 平衡向Th17 漂移，且病情严重者Th17/Treg 比值显著升高。王培屹等［17］则指出：Th1/Th2、Th17/Treg 平衡对于维持免疫系统平衡起决定作用，如果这2 组系统发生失衡，机体的稳态会被破坏，从而诱发一系列相关疾病。Hao X等［18］进一步发现：腺样体切除对OSAHS 患儿的免疫指标无明显影响，如OSAHS 合并扁桃体问题的儿童在手术前存在免疫指数紊乱，其免疫指标在短期内会受手术影响，1个月后趋于正常水平。

2 治疗方法

2.1 低温等离子治疗低温等离子扁桃体切除术是一种借助低温等离子射频刀、运用离子气化原理切除患者扁桃体的技术，具有良好的止血功效［19］。临床研究［20］发现：CT 及TH 患者应用该技术治疗后，术中失血量明显减少，进一步缓解患者的临床痛感，有助于改善患者的血清炎症因子水平。田玲［21］则发现：TH 患者采用低温等离子射频消融术和扁桃体剥离术对比治疗，低温等离子射频消融术临床效果更优，且能够有效减少手术时间及术中出血量、减轻疼痛及术后并发症。

2.2 啄治法啄治法为汪冰教授改良的中医外治扁桃体炎的保守方法，通过在扁桃体表面多次啄治，刺激局部免疫功能及瘢痕收缩，从而缩小扁桃体。临床研究［22］评价：CT 患者使用啄治法后，咽部症状及体征改善明显，临床效果甚至优于内服阿奇霉素。有报道［23］显示扁桃体啄治法联合中药雾化治疗可显著减小鼾症患儿扁桃体体积，明显改善患儿各项临床症状。此外，扁桃体啄治法的优势在于患者基本症状缓解更快，抗感染及免疫调节效果提高明显，同时不良反应较少，安全性良好［24］。

2.3 中医治疗TH 属于中医学“石蛾”范畴，治疗记载最早可追溯到唐代，见于儿童和青少年的诊疗医案。患者常见表现为咽扁桃体肥大，同时兼有多种病症，甚至出现腺样体面容。在中医药疗法中，鼻病“中医序贯疗法”对儿童肥大的咽扁桃体效果显著，主要表现为咽扁桃体明显缩小，同时一定程度上缓解其鼻塞、流涕、打鼾、夜间呼吸暂停症状［25］。另一种方法——中医烙法也颇具优势，该法不仅较大程度上保留扁桃体组织，还能有效缓解患者诸如咽部异物感、刺激性咳嗽、咽干不适等临床症状［26］。

2.4 药物治疗部分专家考虑到儿童手术全麻的风险和目前缺乏切除扁桃体后是否会对儿童的免疫系统产生不良影响的综合研究，有时也会寻求有效、安全的药物治疗方案［27］。

有研究［28］表明，白三烯受体拮抗剂和（或）鼻用糖皮质激素联合是治疗腺样体肥大与TH 的主要药物。肥大的腺样体/扁桃体组织中皮质激素受体亚单位（GCR-alpha 与GCR-beta）和白三烯（LTs）及其受体的大量表达，与腺样体和扁桃体的肿大严重程度呈正相关。钟华敏等［29］研究表明TH 病原菌以肺炎链球菌（31.2%）、金黄色葡萄球菌（22.0%）和流感嗜血杆菌（20.0%）为主。A 族链球菌是2～5 岁组的主要检出病原菌，铜绿假单胞菌有随年龄增大而检出增多的趋势，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌则集中分布在5～8 岁组和8～11 岁组。肺炎链球菌对红霉素、克林霉素的耐药率达到80%以上；金黄色葡萄球菌对青霉素类、大环内酯类抗生素有较高的耐药率，达到80%～90%；流感嗜血杆菌对喹诺酮类、阿奇霉素、加酶抑制剂复合物（如阿莫西林/棒酸）、二代及三代头孢菌素类均较敏感；铜绿假单胞菌对头孢菌素类的耐药性达到20%～30%，对碳青霉烯类的耐药率较低。

3 小结

综上所述，TH 的发生发展与CD30、Th17、Treg 细胞及其在mRNA 水平的异常表达密切相关。而且，Th1/Th2、Treg/Th17 平衡状态在TH 发病中起到关键作用，CD30、Th17、Treg 细胞在TH 发病机制中的深入研究，可能为TH 免疫发病机制提供新的思路，并可能为TH 的免疫调控治疗策略提供新的方向。