特发性炎性肌病患者临床特点及发生肺间质病变的危险因素研究

李兴珺，李双蓉，王楠，王湘宇，崔若玫，徐健，郭雨龙，刘爽*

1.650032 云南省昆明市，昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科

2.625000 四川省雅安市，雅安职业技术学院

3.643000 四川省自贡市第四人民医院

4.650000 云南省昆明市，云南省阜外心血管病医院

特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一组以肌肉炎症和肌无力为主要特征的结缔组织疾病，可伴有全身多系统、多脏器受累，肺部可表现为肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）、胸膜炎、胸腔积液等，肺部受累是影响其预后的重要因素［1］。目前常用于临床的IIM 诊断标准为1975 年Bohan/Peter标准和2017 年EULAR/ACR 分类标准［2］。近年来发现肌炎特异性抗体（myositis specific antibodies，MSAs）有助于IIM 的诊断、治疗及预后评估。基于临床表现和MSAs，有研究者提出可将IIM 分为4 个临床亚型，即皮肌炎（dermatomyositis，DM）、包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）、免疫介导的坏死性肌炎（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM） 和抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）［3］。目前较为公认的分类还包括多肌炎（polymyositis，PM）、临床无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM） 和重叠综合征（overlap syndrome）。通常IIM 患者体内极少同时出现多种不同类型的MSAs，即不同MSAs 存在互斥性［4］。MSAs不同的IIM 患者其临床表现、受累脏器及预后各不相同，其中抗黑色素瘤分化相关基因-5（melanoma differentiation-related gene 5，MDA5）抗体阳性患者总体预后差，死亡率较高［5］。本研究对150 例IIM 患者基于MSAs 进行分型，分为抗MDA5 抗体阳性DM 亚型、抗MDA5 抗体阴性DM 亚型、IMNM 亚型及ASS 亚型，比较IIM 及不同临床亚型患者的临床特征，进一步分析其发生ILD 的危险因素，以增加临床医生对IIM 的认识，早期评估病情，早期治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集整理2018 年4 月—2021 年2 月于昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科住院并诊断为IIM 患者的临床资料。所有患者符合2017 年EULAR/ACR 分类标准［2］，收集患者的临床信息，包括一般资料、临床特征及实验室检查。

1.2 MSAs 的测定

纳入的患者均完成血清MSAs 的测定，包括：抗SRP抗体、抗HMGCR抗体、抗Mi-2抗体、抗MDA5抗体、抗NXP2 抗体、抗TIF-1γ 抗体、抗SAE 抗体、抗Ku抗体、抗NOR-90 抗体、抗Jo-1 抗体、抗PL-7 抗体、抗PL-12 抗体、抗EJ 抗体、抗OJ 抗体、抗KS 抗体、抗ZO 抗体、抗HA 抗体。血清MSAs 测定均经患者同意后送第三方检验公司（江苏先声医学诊断有限公司）采用免疫印迹法（BLOT）半定量测定。其中DM 相关的抗体包括：抗Mi-2 抗体、抗MDA5 抗体、抗NXP2抗体、抗TIF-1γ 抗体、抗SAE 抗体；IMNM 相关的抗体包括：抗SRP 抗体、抗HMGCR 抗体；ASS 相关的抗体，即抗合成酶抗体包括：抗Jo-1 抗体、抗PL-7 抗体、抗PL-12 抗体、抗EJ 抗体、抗OJ 抗体、抗KS 抗体、抗ZO 抗体、抗HA 抗体。

1.3 方法

采用回顾性分析的方法，对确诊为IIM 患者的基本情况、临床特征、实验室检查结果等资料进行描述，并比较IIM 患者及其不同亚型间的结果差异及并发ILD 的危险因素。

1.4 统计学方法

所有统计学分析采用SPSS 23.0 完成。连续性变量符合正态分布的采用（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。ILD 危险因素的分析先采用单因素分析，将组间比较存在显著差异的因素和根据临床经验判断与因变量可能相关的因素再纳入多因素Logistic 回归分析模型进行多因素分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

纳入150 例IIM 患者，分析其年龄、性别、发病年龄及病程情况。根据MSAs 分为4 个临床亚型，其中抗MDA5 抗体阳性DM 患者30 例（20.0%），抗MDA5 阴性DM 患者58 例（38.7%），IMNM 患者14 例（9.3%），ASS 患者48 例（32.0%）。不同亚型患者在年龄、性别、发病年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表1 不同亚型患者的一般资料比较Table 1 Comparison of general data among patients with different subtypes

2.2 临床特征和实验室检查

2.2.1 不同亚型患者的临床表现比较：不同亚型患者的肌无力、肌痛、ILD、向阳疹、披肩征、Gottron 疹/征、关节痛、甲周红斑及吞咽困难的发生率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 不同亚型患者的临床表现比较［例（%）］Table 2 Comparison of clinical manifestations among patients with different subtypes

2.2.2 不同亚型患者的实验室指标比较：不同亚型患者的白细胞计数（WBC）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血肌酐（Cr）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）水平，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3），患者的上述指标不同亚型间两两比较的结果见图1。

图1 IIM 患者不同临床亚型间实验室检查结果比较Figure 1 Comparison of laboratory examination results among IIM patients with different clinical subtypes

表3 不同亚型患者的白细胞及血生化指标比较［M（P25，P75）］Table 3 Comparison of WBC and biochemical indexes among patients with different subtypes

2.2.3 不同亚型患者免疫相关蛋白及淋巴细胞比较 不同亚型患者的C4、铁蛋白、T 淋巴细胞、CD8+T 淋巴细胞及自然杀伤细胞（NK 细胞）比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。患者的铁蛋白、CD8+T 淋巴细胞水平不同亚型间两两比较的结果见图1。

表4 不同亚型患者的免疫相关蛋白及淋巴细胞比较［M（P25，P75）］Table 4 Comparison of immune-related proteins and lymphocytes among patients with different subtypes

2.3 IIM 发生ILD 的危险因素分析

2.3.1 单因素分析：不同临床亚型的IIM 患者，ILD 发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。存在肺部感染、肌痛、肌无力及关节痛的IIM 患者，其ILD 发生率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）；病程、ALT、AST、LDH、IgG、CRP、CK 及Cr 水平不同的IIM 患者，ILD发生率不同，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表5 IIM 发生ILD 的危险因素单因素分析［例（%）］Table 5 Univariate analysis of risk factors for ILD in IIM

2.3.2 多因素Logistic 回归分析：以是否发生ILD 为因变量，将单因素分析中有统计学意义的临床亚型、肺部感染、肌痛、肌无力、关节痛、病程、CK、ALT、AST、Cr、LDH、IgG、CRP 及既往研究临床有意义的变量铁蛋白、技工手、白蛋白为自变量（赋值见表6）进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，抗MDA5抗体阳性、抗合成酶抗体阳性、肺部感染、铁蛋白＞403.2μg/L、IgG＞14.15 g/L 及LDH＞359.5 U/L 均为IIM发生ILD 的危险因素（P＜0.05，见表7）。

表6 IIM 肺间质病变的危险因素的多因素Logistic 回归分析赋值表Table 6 Multivariate Logistic regression analysis assignment table of risk factors for IIM pulmonary interstitial disease

3 讨论

IIM 是一种异质性疾病，既往大部分患者因肌痛及肌无力被发现及诊断，肌肉活检是其诊断的“金标准”，但目前随着MSAs 的发现，许多以皮疹、关节痛、皮肤溃疡甚至ILD 起病的患者被早期诊断［6-7］。目前发现约70%的患者血清中可查见MSAs，不同的MSAs 互斥，且与独特的临床表现相关［5，8］。抗Mi-2 抗体与近端肌无力和严重的皮肤表现有关，抗NXP-2 抗体阳性患者更易发生皮下钙化，而抗MDA5 抗体阳性的患者更易出现双手的皮肤溃疡及急性进展的ILD。在IIM 中，ILD 的患病率差异很大（20%～80%）。IKEDA 等［9］对62 例IIM 患者进行回顾性研究，发现约50%的DM 患者及大部分临床无肌病性皮肌炎患者被诊断为ILD。RICHARDS 等［10］对90 例抗Jo-1 抗体阳性的DM 患者进行研究，发现约86%的患者存在ILD。ASS 中ILD 的患病率为67%～100%，与抗合成酶抗体的不同亚型有关［11］，患者同时伴有皮疹、关节痛、技工手及雷诺现象等症状。IMNM 主要以异常高的肌酶和肌无力为主要临床表现，约有2/3 的患者可在血清中检出抗SRP 抗体和HMGCR 抗体，既往研究表明ILD 在IMNM 中并不常见［12］。

本研究发现抗MDA5 抗体阳性DM 患者在IIM 患者中的比例为20.0%，ASS 患者比例为32.0%，IMNM 患者比例为9.3%，与既往研究基本相符［5］。本研究发现抗MDA5 抗体阳性DM 患者与抗MDA5 抗体阴性DM 患者相比，ILD、皮疹及关节痛发生率高，同时具有WBC及C4 偏低，肌酶升高不明显等特征。LI 等［13］对679例IIM 患者的回顾性研究发现抗MDA5 抗体阳性DM 患者ILD 发生率为97.8%，非抗MDA5 抗体阳性DM 患者ILD 发生率为72.1%。TONG 等［14］对67 例抗MDA5 抗体阳性DM 患者分析也发现存在LDH、IgA 及IgM 偏高的情况，并且存在关节炎发生率低和铁蛋白升高的临床特征。但本研究关节痛发生率及铁蛋白值与其研究结论相悖，但FIORENTINO 等［15］对10 例抗MDA5 抗体阳性DM 患者研究发现关节痛发生率增高，本研究结果与之相似，但因其样本量少，需进一步扩大样本量证实。而本研究抗MDA5 抗体阳性DM 患者较抗MDA5 阴性DM 患者铁蛋白低可能与抗MDA5 阳性DM 患者例数少及部分铁蛋白数据缺失相关，需进一步扩大样本量。而WBC 较其他组偏低则可能与抗MDA5 抗体阳性DM 患者免疫抑制及病毒感染相关，目前暂无相关文献报道。

本研究发现抗MDA5 抗体阳性DM 患者NK 细胞较ASS 患者低，不排除与疾病本身可能出现淋巴细胞减少及免疫抑制剂的使用相关，尚需进一步大样本临床研究证实及进行治疗方案的比较。本研究中IMNM 患者吞咽困难发生率高，同时ALT、AST、CK 较其他组明显升高，ILD 发生率低，符合该疾病的临床特点，但由于本中心IMNM 患者样本量少及缺乏肌肉活检证据，需进一步在本中心增加疾病检出率。

本研究发现IIM 发生ILD 的危险因素有抗MDA5 抗体阳性、抗合成酶抗体阳性、肺部感染、铁蛋白＞403.2 μg/L、IgG＞14.15 g/L 及LDH＞359.5 U/L， 抗MDA5 抗体、抗合成酶抗体阳性及铁蛋白升高是ILD 的危险因素，与目前多项研究结果一致［16-18］，同时铁蛋白作为危险因素已应用于临床。目前国内尚无文献报道IgG 和LDH 是IIM 肺间质改变的危险因素，而ZUO 等［19］在针对333 例抗MDA5 阳性皮肌炎和ASS 快速进展间质性肺疾病的危险因素的研究中发现LDH是其危险因素，同时血清铁蛋白＞2 200 ng/mL 可预测MDA5 阳性DM 合并快速进展间质性肺疾病患者在半年内死亡，本研究中LDH 是ILD 危险因素的结果与之符合，同时再次验证本研究中铁蛋白是IIM 患者肺间质病变的危险因素，由于同期内本中心尚有部分MSAs 阴性及IIM 诊断依据不足的患者（16 例），未纳入本研究，这些患者可能需要进一步进行肌肉活检、基因检测等方法明确诊断，如何提高这部分患者的确诊率，也是本中心的诊治难点。

本研究发现IIM 的临床特征为抗MDA5 抗体阳性的DM 患者ILD、皮疹及关节痛发生率高，WBC 及C4 偏低，各临床亚型患者的临床表现和实验室检查指标均有统计学差异，并发现抗MDA5 抗体阳性、抗合成酶抗体阳性、肺部感染、铁蛋白、IgG 及LDH 升高是IIM 发生ILD 的危险因素。本研究样本量少，同时患者缺少肌肉活检数据，且本研究并未将ILD 的类型进行进一步划分，在此研究基础上，需要进一步扩大样本量，进一步纳入ILD分型进行分析，同时开展基础研究，以发现更多早期诊断的指标，指导临床诊断及治疗。

作者贡献：李兴珺负责数据统计及论文初步撰写；李双蓉、王楠参与数据收集；王湘宇、崔若玫及徐健参与论文后期修改；郭雨龙负责统计分析及指导；刘爽负责整篇文章修改及统计分析，对文章整体负责。

本文无利益冲突。