高频振荡通气联合容量保证通气在超早产儿呼吸窘迫综合征的应用价值

娄五斌，李芳，张卫星，沈洁

1.453000 河南省新乡市中心医院（新乡医学院第四临床学院）新生儿重症监护病房

2.453000 河南省新乡市中心医院（新乡医学院第四临床学院）小儿康复科

随着早产儿存活率的持续提高，胎龄22～23 周的早产儿成功救治的概率也有上升，当前小胎龄早产儿面临的主要问题仍然是新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS），RDS 又称为新生儿肺透明膜病，病因是新生儿缺乏肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant，PS），伴随肺发育不成熟而导致的肺泡萎陷，胸部X 线表现为肺透过度减低、肺容积减少，严重时可出现白肺，甚至出现多脏器功能衰竭导致死亡［1］。在过去的20 年里，超早产儿的存活得益于PS、产前糖皮质激素和医学护理的中心化，尽管出生后有多种非侵入性呼吸支持可供选择，但机械通气仍然是重症和超早产儿RDS 管理的重要工具。瑞典的研究显示85%的胎龄＜27 周的早产儿接受了有创机械通气［2］，美国的新生儿研究网络报道83%～90%的胎龄≤28 周的超早产儿需要阶段性的机械通气［3］。若存在有创机械通气使用不当行为可能造成呼吸机相关性肺损伤如容量伤、压力伤等［4］，可能与远期支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早产儿脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）的发生有关，因此选择合适的呼吸支持策略成为RDS的研究热点。

2022 年欧洲RDS 防治的共识指南提出需要机械通气的RDS 患儿应首选肺保护模式，如容量目标通气（volume target ventilation，VTV）模式或高频振荡通气（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）模式［5］。HFOV 作为一种挽救性治疗主要用于严重呼吸衰竭的新生儿［6］，使用时间已达30 年，临床治疗安全有效。HFOV 的潜在优势是潮气量小，对于合并有二氧化碳潴留的情况尤其适用［7］，与其主动呼气原理相关。高频潮气量（high frequency tidal volume，VThf）直接影响二氧化碳清除能力，VThf 的影响因素有气管插管导管的内径，即内径越大则潮气量越大，同时也与肺的顺应性密切相关。呼吸机技术的进步使得监测HFOV期间VThf 成为现实，即高频振荡通气联合容量保证通气（high frequency oscillatory ventilation combined with volume guarantee，HFOV+VG），其联合了HFOV 和容量保证（volume guarantee，VG）的优点，可减少VThf的波动，降低高碳酸血症和低碳酸血症的发生率［8］，有望减轻肺损伤，进而会降低早产儿病死率和支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）发生率［9］。虽然HFOV+VG 模式对于小胎龄的早产儿在理论上来讲具有较大优势，但目前国内外仍缺乏相关的临床及动物实验数据，尤其国内相关的RDS 应用研究，因此本研究采用临床随机对照试验分组比较HFOV+VG 与压力限制通气的典型代表同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）在RDS 超早产儿的应用效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2020 年3 月—2023 年3 月新乡市中心医院（新乡医学院第四临床学院）新生儿重症监护病房收治的72 例合并RDS 的超早产儿作为临床研究对象。本研究已获得新乡市中心医院（新乡医学院第四临床学院）医学伦理委员会批准［项目编号：2020-193-01（k）］及家长书面知情同意。纳入标准：（1）患儿均符合第4版《实用新生儿学》［10］RDS 诊断标准，且同时具备以下两项条件：①胎龄＜28 周和出生体质量＜1 000 g；②出生后12 h 内进行气管插管机械通气治疗。排除标准：（1）先天性基因或染色体缺陷；（2）出生时合并产伤、重度窒息史；（3）新生儿早发型败血症；（4）中途放弃治疗；（5）先天性心脏病；（6）拔管失败需再次插管上机。将72 例RDS 超早产儿依据随机数字表法分为HFOV+VG 组和SIMV 组，两组均为36 例。HFOV+VG组因中途放弃治疗1例，故该组最终纳入分析的为35例，SIMV 组因先天畸形1 例，早发败血症1 例，故该组最终符合纳入分析的为34 例。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集：收集孕妇产前情况，包括产前糖皮质激素应用、分娩方式、妊娠期高血压；RDS 早产儿一般临床资料包括胎龄、出生体质量、性别、新生儿危重评分、1 min 和5 min Apgar 评分、RDS 分级、入院新生儿插管前氧合指数（OI）。

1.2.2 常规治疗：两组患儿依据病情按照新生儿诊疗常规给予相应的护理和治疗，均在出生后3 h 内气管内滴入固尔苏（猪肺磷脂注射液，意大利凯西制药公司），剂量为200 mg/kg。

1.2.3 机械通气策略：HFOV+VG 组采用德尔格babylog VN500 型呼吸机（德国Dräger 公司）进行治疗，SIMV组采用德国SLEbaby5000 型呼吸机，两组患儿均在入组后立即给予经口气管插管呼吸机治疗。

（1）HFOV+VG 组设置参数如下。高频平均气道压（mean airway pressure of high frequency，MAPhf） 初始参数为8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）（调节范围为8～20 cmH2O）；频率初调值一般为9～12 Hz（调节范围为9～15 Hz），吸气时间与呼气时间比为1 ∶1；潮气量方面：VThf 的初调值一般为1.5～2.0 mL/kg，且胸壁震动肉眼可见，最大不超过2.5 mL/kg，每次按0.1～0.2 mL/kg 上调或下调；将振幅限制设置在达到目标VThf时的平均△P 上浮15%～20%；吸入氧气分数（fraction of inspired oxygen，FiO2）维持目标经皮血氧饱和度（percutaneous oxygen saturation，SpO2）在90%～94%（调节范围为21%～100%）。

（2）SIMV 组设置参数范围如下。吸气峰压（peak inspiratory pressure，PIP）20～28 cmH2O，呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）3～8 cmH2O，呼吸频率为25～60 次/min，吸气时间0.3～0.5 s，流量6～8 L/min，FiO2为21%～100%， 维持目标SpO2在90%～94%。两组患儿均根据动脉血气调整参数，以最低参数维持目标血气（pH=7.25～7.40，PO2=50～70 mmHg，PCO2=40～50 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.2.4 气管插管拔除指征：HFOV+VG 组当FiO2逐步下调至＜30%、MAP 下降至8 cmH2O 时，SIMV 组当PIP=15 cmH2O、PEEP=3 cmH2O、FiO2=30%、呼吸频率=25 次/min 时，达此条件两组患儿均持续8 h 以上无呼吸费力表现，动脉血气在可接受范围，则拔管改经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV），序贯至加温加湿高流量通气，随后使用空氧混合仪，最后停氧。

1.2.5 观察指标：（1）试验开始后48 h 对患儿行动脉血气分析，记录血气分析中低碳酸血症的发生率［11］（国内学者的实验结果显示NRDS 患儿在PS 补充后48 h可出现PaCO2下降），低碳酸血症的标准为PaCO2＜35 mmHg；记录两组间有创通气时间、总呼吸支持时间；（2）观察两组间并发症及病死率的发生率，并发症包括低碳酸血症、PVL、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、晚发败血症（late-onset sepsis，LOS）、气胸、呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）、BPD、新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC） 及3～4 级脑室周围- 脑室内出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，IVH）发生率。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0 软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t 检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HFOV+VG 组和SIMV 组临床资料比较

RDS 超早产儿共69 例完成本研究。两组RDS 超早产儿的胎龄、出生体质量、性别、1 min 和5 min Apgar评分、RDS 分级、新生儿危重评分及插管前OI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组孕妇的产前糖皮质激素使用、分娩方式、妊娠期高血压比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 HFOV+VG 组和SIMV 组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the HFOV+VG and SIMV groups

2.2 HFOV+VG 组和SIMV 组有创机械通气时间、总呼吸支持时间比较

与SIMV 组相比，HFOV+VG 组能降低有创机械通气时间、总呼吸支持时间，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 HFOV+VG 组和SIMV 组有创机械通气时间、总呼吸支持时间比较［M（P25，P75），d］Table 2 Comparison of invasive mechanical ventilation time and total respiratory support time between the HFOV+VG and SIMV groups

2.3 两组间并发症及病死率比较

与SIMV 组相比，HFOV+VG 组能减少低碳酸血症及PVL 发生率，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组ROP、LOS、VAP、 气胸、BPD、NEC、3～4 级IVH 发生率及病死率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组间并发症及病死率比较［例（%）］Table 3 Comparison of complications and mortality between the two groups

3 讨论

超早产儿存活率的持续提高，得益于RDS 的早期规范化管理。其常用的治疗手段是早期PS 补充以及有创机械通气。如何选择RDS 患儿早期的呼吸支持模式目前国内外仍无明确统一的意见，在全世界的新生儿重症监护室中VTV 和压力控制通气（pressure-controlled ventilation，PCV）2 种通气模式均广泛使用［12］。然而重要的是，治疗RDS 婴儿的医师必须了解机械通气的原理，以最大限度地减少医源性肺损伤的风险。机械通气的目的是通过最佳肺容积（开放肺概念）通气，避免肺过度膨胀和肺不张，提供“可接受的”血气。肺过度扩张会增加漏气和肺间质肺气肿的风险，而在次低压下通气可能会导致肺不张和反复肺部压力，这反过来会导致炎症和肺损伤。PCV 一直是新生儿通气治疗的标准，传统的PCV 模式使用固定的吸气峰值，而随着婴儿呼吸以及肺部顺应性和阻力的变化，送达的潮气量可能过大或过小，这可能导致肺的过度扩张（肺容量伤）或低潮气量，从而使婴儿出现呼吸困难，并可能导致酸中毒。DREYFUSS 等［13］证明大潮气量通气的动物会发生严重急性肺损伤，因此控制潮气量成为保护性的肺部通气策略。VTV 通气又称VG 通气，是近年来新生儿呼吸支持领域的研究热点。VG 通气可以减少不必要的大潮气量而减轻容量伤，为温和机械通气应该提供最佳的状况，特别是针对这些超早产儿。小于28 周的早产儿在生后第1 天多数合并RDS 并且需要PS 干预治疗，所以需要一种通气模式可以应对肺顺应性的迅速变化以达到稳定潮气量及气体交换的目的。超早产儿的研究显示肺部的机械力学改变随着时间的推移而产生变化，通常需要增加PEEP 和潮气量来完成最佳的通气［14］，尤其是患儿生后第1 天，但是对于HFOV 模式因其二氧化碳清除能力较强，所以会出现补充PS 后肺部顺应性变好，二氧化碳分压迅速下降的情况，此时如未联合容量保证模式，则会出现过度通气，而联合容量保证该模式下呼吸机可减少容量伤和压力伤，降低低碳酸血症的发生率。由于呼吸机导致的肺损伤大多与潮气量过大有关，故主张HFOV 作为早产儿机械通气时，可提供一种选择方案。HFOV 使用了小于解剖无效腔量的小潮气量和远超生理状态的高频呼吸，在HFOV 治疗期间，由于肺机械力学的改变及人机相互作用，同样的压力幅度和频率可能导致不同的胸腔振动和潮气量，而全新的呼吸机模式HFOV+VG 被认为能稳定高频潮气量和动脉血二氧化碳分压，从而减少低氧打击，将对早产儿肺损伤的危害降至最小。

目前国外该模式已经有相关的临床研究，但国内用于治疗超早产儿RDS 的研究尚未见报道。国外学者MUKERJI 等［15］在动物模型开展HFOV+VG 通气，结果显示了其具有可行性，且能获得相关益处，该实验目的是为了明确高频通气时频率对二氧化碳分压及肺损伤的影响是否独立于潮气量对其影响，在解剖学的代表肺模型连接至一个能提供高频通气能力的呼吸机上，该呼吸机同时具备恒定容量，即提供VG 模式，把二氧化碳直接注入肺内，在呼气末以二氧化碳探测器用来确定二氧化碳是否消除，以二氧化碳消除压力和振幅传输进行评估，使用频率范围从5～15 Hz。压力-容积指数被称为肺损伤的代名词，即产生于作用于肺部的容积和压力的乘积。实验结果显示当潮气量固定时，增加呼吸机的频率直接与改善二氧化分压相关，表现为二氧化碳在肺部的百分比在5 Hz、10 Hz、15 Hz 时相应减少，且差异有统计学意义。固定潮气量，频率在5 Hz、10 Hz、15 Hz 传输至肺部的平均气道压和压力-容积指数均下降，差异有统计学意义。最终的结果认为：HFOV+VG模式下在固定潮气量时频率与二氧化碳清除能力有直接的关系，使用较低的潮气量和较高的频率一方面可以提高通气效率，另一方面也可把机械通气导致的肺损伤程度降至最低。此外，也有学者进行了相关的临床试验，其为前瞻性的非随机试验［16］，其研究目的是为了证明在HFOV+VG 上使用最低潮气量能预防肺损伤的可行性。研究设计在使用标准HFOV 策略进行充分和稳定的通气后，使用VG 固定潮气量并降低，同时将频率增加到尽可能高的水平，以保持恒定的二氧化碳排出量，比较在每种情况下获得的前后PaCO2、△P 和潮气量，结果显示，叠加VG 模式有可能通过增加频率，同时减少所有患者的潮气量，保持类似的二氧化碳清除，在达到最高频率后，有降低平均PaCO2的趋势，该实验结论认为在HFOV 期间，可以使用较低的潮气量，结合VG 和较高的频率，可实现最佳的气体交换。同时该研究也初步显示，HFOV+VG 模式能更加稳定血氧饱和度和减少二氧化碳分压的波动，从而减少低氧血症，降低低碳酸血症发生率。本研究结果显示，有创机械通气时间和总呼吸支持时间与SIMV 组相比，HFOV+VG 组能减少有创通气时间、总呼吸支持时间，差异均有统计学意义（P＜0.05），机械通气时间及总呼吸支持时间减少一方面可减少肺损伤，另一方面亦可降低患儿家属的经济负担，具有相应的经济及社会效益。本研究在实验组呼吸机参数设置上多以较高的频率和极低的VThf 为主，也进一步验证了国外学者动物及临床试验结果，以达到最佳的气体交换，虽然未进行固定潮气量，逐步改变频率来验证二氧化碳的清除能力，但试验结果显示HFOV+VG 组可维持良好的PaCO2，减轻经皮血氧饱和度波动，以此达到改善低氧血症以及降低低碳酸血症的目的，同时HFOV+VG 模式可能在改善肺组织缺氧的同时，使炎症因子趋于下降，自由基的表达与释放亦进一步减少。LISTA 等［17］的研究结果显示VTV 导致RDS早产儿气管抽吸液中炎症介质白介素6 和白介素8 的水平降低，从而减轻急性肺损伤，总体目标使患儿早日拔管脱机，减少氧暴露时间，减轻呼吸机相关并发症，其相关机制值得临床进一步探索。

本研究还发现，与SIMV 组相比，HFOV+VG 组能降低碳酸血症及PVL 的发生率。关于稳定潮气量，减少碳酸血症，国外也有类似的研究结果。ISCAN 等［18］的研究是一项开展对RDS 的随机对照试验研究，其研究结果显示HFOV+VG 能提供更稳定的VThf，能更好地维持PaCO2在目标范围，高碳酸血症和低碳酸血症的发生率较低。一项观察性的研究也发现，超低出生体质量儿在使用HFOV+VG 模式时每分通气量（即每分钟吸入的气体量）较单纯使用HFOV 组时其波动可显著减少（P＜0.01）［19］。TANA 等［20］在评估HFOV+VG 对伴有呼吸窘迫的需要机械通气极低胎龄新生儿肺复张和表面活性剂给药后立即呼吸和其他生理参数的影响中，婴儿均在产房插管，接受选择性HFOV 治疗，并在肺复张操作后接受表面活性剂治疗，11 名婴儿接受HFOV+VG治疗，并与仅接受HFOV 的11 名婴儿组成的对照组进行比较；两组均使用Dräger Babylog VN500 呼吸机（Dräger，德国）进行机械通气，结论认为在应用肺表面活性剂后，HFOV+VG 将二氧化碳分压水平维持在目标范围内，并比单独使用HFOV 更能减少VThf 的变化。GONZÁLEZ-PACHECO 等［16］的研究显示，超低出生体质量儿合适的VThf 为1.46 mL/kg，而ZIMOVÁHERKNEROVÁ［21］的研究结论认为，在非均质性的新生儿肺疾病如RDS 进行机械通气时（选择HFOV 模式），任何时间维持正常二氧化碳分压水平的VThf 的中位数为1.67 mL/kg，本研究设定VThf 的初调值为1.5～2.0 mL/kg，且胸壁震动肉眼可见，最大不超过2.5 mL/kg，每次按0.1～0.2 mL/kg 上调或下调，以避免潮气量过于波动。过大的潮气量会导致动脉血低二氧化碳分压，进一步导致低碳酸血症和脑血流的减少，因为二氧化碳是血管张力的调节器，低碳酸血症可导致大脑末端小动脉痉挛，增加脑白质的缺氧状态，因此认为低碳酸血症和PVL 密切相关。与PCV 相比，VG 通气可以更好地降低低碳酸血症的发生［22］。这些研究结果也很好地解释了HFOV+VG 组有更低的PVL 发生率，可能更有利于改善超早产儿神经系统发育的临床结局，降低致残率。

HFOV 和HFOV+VG 可以作为早期抢救性通气治疗来保护发育中的肺器官。然而，探索这种通气策略对新生儿呼吸系统发病率影响的研究非常有限。国外学者进行了长达8 年的追踪研究［23］，其将HFOV+VG 作为早期抢救治疗的通气策略，并在该模式下使用较低的Vthf和较高的频率（15～20 Hz），结果显示两组患儿在矫正胎龄36 周和矫正胎龄2 岁时的存活率无显著差异，但是采用保护性通气策略的患儿在没有2～3 级BPD 的情况下有更高的存活率（OR=2.93，95%CI=1.41～6.05），最终结论认为在治疗极早产儿相关的严重呼吸衰竭时，使用肺保护性通气策略（HFOV+VG）是一种有效的质量改善干预措施，在患儿矫正胎龄36 周时有更好的肺疾病预后，并在2 岁时可以进一步改善呼吸疾病预后。此项研究时间跨度较大，从婴儿出生后的RDS、BDP再到2 岁时针对呼吸系统进行研究，目前是国内外首次报道，且研究结局显示了HFOV+VG 早期使用的肺保护可影响至幼儿期，未来应有更多的团队参与研究。

本研究结果还显示两组患儿在ROP、LOS、VAP、气胸、BPD、NEC、3～4 级IVH 发生率及病死率方面，差异均无统计学意义（P＞0.05），也进一步提示HFOV+VG 模式的安全性，不增加并发症及病死率的风险。CHEN 等［24］学者的研究显示，HFOV+VG 在治疗低氧性呼吸衰竭早产儿时，其病死率、BPD 以及高碳酸血症的发生率均降低，而在本研究中降低病死率及BPD 发生率并未得到证实，理论上在RDS 早期稳定潮气量，避免低碳酸血症可能会降低容量伤，与远期降低BPD 的发生有一定的关系，但BPD 的原因涉及早产、肺发育不成熟、低氧打击、炎性反应、遗传和营养等多方面的因素，仍然是超早产的主要挑战之一，可能得解释的原因有：（1）本研究是比较HFOV+VG 与SIMV 两种模式的研究；（2）本研究有更多的小胎龄的早产儿，出生体质量均在1 000 g 以下；（3）SIMV 组所有通气早产儿使用德国呼吸机（SLEbaby5000），而HFOV+VG 组所有通气早产儿使用Babylog VN 500 型呼吸机，这一方法缺乏一致性，可以在未来的研究中加以改进；（4）本研究纳入样本量较小，未来还需要多中心的研究。

本研究亦存在局限性：（1）HFOV+VG 目前国内外开展的临床研究试验尚少，对于其呼吸机参数的设置，尤其是最佳频率和VThf 并无统一定论，未来需要有更多的临床研究结果以规范指导呼吸机参数的调节；（2）新生儿多使用无气囊的气管插管导管，因此可能增加漏气量，如超过呼吸机的自身代偿补偿量，可能对研究结果造成影响；（3）本研究为单中心，小样本研究，随访时间较短。

4 小结

综上所述，本研究比较了HFOV+VG 与SIMV 通气两种模式在超早产儿RDS 中的应用，发现HFOV+VG通气能减少有创机械通气时间及总呼吸支持时间，降低低碳酸血症及PVL发生率，且不增加不良反应的发生率，故在超早产儿RDS 的机械通气治疗中，HFOV+VG 通气可能是一种相对安全且有效的模式，是一种潜在的预防肺损伤及脑损伤的通气策略，但本研究纳入样本量小，且为单中心，未来尚需更多大样本、多中心的临床试验来进一步探索。

作者贡献：娄五斌提出主要研究目标，负责研究的构思与设计，研究的实施，撰写论文，文章的质量控制与审查，对文章整体负责，监督管理；娄五斌、李芳、张卫星进行数据的收集与整理，统计学处理，表格的绘制与展示；娄五斌、沈洁进行论文的修订。

本文无利益冲突。