甲状腺功能亢进症致急性肝衰竭1例

段瑞芳 史志红 王晓梅

作者单位：453000 河南 新乡市第一人民医院消化二科

患者,女性,20岁,以“发现皮肤、巩膜黄染1周”于2022年3月3日入院。1周前,患者家属发现其皮肤、巩膜黄染,无明显诱因,伴小便赤黄,伴纳差,无恶心、呕吐,无寒颤、发热,无腹痛、腹胀、腹泻,无大便发白,无咳嗽、咳痰、呼吸困难等。上述症状持续存在,就诊于当地医院,查肝功能：ALT 694.9 U/L,AST 670.3 U/L,TBil 665 μmo/L,DBil 370.8 μmol/L,IBil 294.2 μmo/L,未治疗。

为进一步诊治至我院就诊,以“黄疸原因待查”收住我科。既往体健。入院查体：神志清,精神差,全身皮肤黏膜重度黄染,可见肝掌,无蜘蛛痣,颈部可触及双侧甲状腺Ⅱ度肿大,质地中等,无压痛,可闻及血管杂音,巩膜重度黄染,心率 152 次/分,律齐,各心脏瓣膜未闻及杂音,腹平坦,质软,无压痛、反跳痛,肝脾肋下未触及,肝肾区无叩击痛,移动性浊音阴性,肠鸣音活跃,双下肢轻度非指凹性水肿。

血常规：WBC 8.7×109/L,中性粒细胞百分比76%,C反应蛋白 44.3 mg/L;红细胞沉降率 22 mm/h。肝功能：ALT 587 U/L,AST 817 U/L,TBIL 532.4 μmo/L,DBIL 302 μmol/L,ALP 226 U/L,白蛋白 28 g/L。凝血功能：凝血酶原时间 24.8 s,凝血酶原活动度 31%,INR 2.24,APTT 42.9 s,凝血酶时间 18.3 s。甲状腺功能：FT3 22.19 pmol/L,FT4>100 pmol/L,TSH 0.01 mU/L,抗甲状腺球蛋白抗体 95.13 U/mL,抗甲状腺过氧化物酶抗体 26.93 U/mL,促甲状腺受体抗体8.25 U/L。HBV 标志物五项、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒及自身抗体检测均阴性;自身免疫性肝炎9项均阴性;梅毒、艾滋病毒检测阴性;非嗜肝病毒标志物均阴性。心脏彩超检查结果：心内结构及血流未见明显异常,左心室泵功能正常(心率快)。甲状腺彩超描述：甲状腺右侧叶2.8 cm×2.5 cm,左侧叶2.8 cm×2.5 cm,峡部厚0.6 cm,甲状腺体积增大,腺体增粗,回声不均,呈“网格样”改变,结果提示：甲状腺弥漫性病变(结合血甲功抗体检查)。上腹部CT平扫描述：肝脏大小、形态、位置正常,肝实质密度弥漫性减低,低于同层面脾脏密度,脾脏体积增大,结果提示：脂肪肝和脾大。胸部CT未见明显异常。

诊断：①甲状腺功能亢进性肝病。②甲状腺功能亢进症。③急性肝衰竭。

治疗经过：①保肝、退黄治疗(异甘草酸镁、谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸)。②间断输注病毒灭活冰冻血浆。③一般治疗：纠正电解质紊乱、控制心率(普萘洛尔10mg,3次/d)、营养支持等治疗。④人工肝支持治疗：患者分别于3月4日、3月5日、3月9日、3月16日行双重血浆分子吸附(DPMAS)及半量血浆置换治疗。⑤激素应用：于3月17日加用小剂量醋酸泼尼松片 25 mg/d应用,之后每周减量5mg至停药。⑥甲亢治疗：于3月18日复查肝功能转氨酶低于3倍正常高限后开始口服甲巯咪唑,初始剂量5 mg bid,1周后复查肝功状态良好,加量至5 mg tid。经上述治疗后,3月28日查甲状腺功能：FT3 26.48 pmol/L,FT4 93.86 pmol/L,TSH<0.01 mU/L;5月10日复查甲状腺功能：FT3 12.06 pmol/L,FT4 4.26 pmol/L,TSH 0.01 mU/L,抗甲状腺球蛋白抗体 0.12 U/mL,抗甲状腺过氧化物酶抗体 0.05 U/mL,促甲状腺受体抗体“无”。患者转氨酶、胆红素水平逐渐下降。5月10日复查：AST 40 U/L,ALT 39 U/L,TBIL 30.2 μmo/L,DBIL 14.5 μmo/L,ALB已升至38.9 g/L,凝血功能PTA升至76%,INR降至1.19,均较前明显好转。

讨论甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism),即甲亢,是由于甲状腺激素过多发生甲状腺毒症,机体和各个系统随之兴奋性升高、代谢加快,全身多个器官会出现功能甚至器质性的病变。而甲状腺激素需要通过肝脏代谢,当发生甲亢而累及肝脏时,便可能导致肝损害,称为甲状腺功能亢进性肝病(hyperthyroid hepatopathy),即甲亢性肝病[1]。临床中,甲亢性肝病较为常见,其发生率为40%～89%[2],但通常为轻、中度肝损害,表现为肝酶的轻度升高[3];而严重的肝损害,特别是如本例患者这样发生重度黄疸、急性肝衰竭的较为少见,对其诊治临床研究较少。希望通过对本案例的探讨与学习,可帮助加深对甲亢重型肝损害的认识。

本例患者入院后甲状腺功能及甲状腺彩超检查均明确提示存在甲亢,同时结合患者肝功能和凝血功能符合急性肝衰竭的诊断标准[4],同时我们排除了其他会引起肝损害的疾病,所以该患者甲亢性肝病诊断明确。

那么甲亢为什么会引起肝损害,其原因较为复杂,主要总结以下几点：①甲亢患者体内过量的甲状腺激素对肝脏造成损害,而其又需通过肝脏代谢,损伤的肝脏无法完成正常的代谢功能,甲状腺激素水平随之愈来愈高,对肝脏的损害日益加重[5, 6]。②甲亢患者机体处于高代谢水平,各器官需氧需血量会增多,虽然心输出量增加,但是肝脏仍然缺血缺氧[7],肝损害逐渐加重,当肝脏发生衰竭而影响胆汁转运,就可能导致胆汁淤积而引起黄疸[8],加重肝损害,若患者同时合并右心衰竭,肝脏淤血、肝细胞坏死程度则更重。③高代谢的机体会加速分解糖原、蛋白质等,导致营养不足的肝细胞缺血坏死[9]。④甲亢属于自身免疫性的疾病,机体会产生大量自身抗体攻击肝细胞,通过免疫应答造成肝脏损害[10]。该患者除出现甲亢性肝病的原因外,抗甲状腺药物应用、合并病毒性肝炎、合并自身免疫性肝病等在疾病发展过程中均可能出现。

明确诊断后,应该如何对甲亢性肝病进行治疗?在该患者治疗过程中,我们遇到很多问题。例如,抗甲状腺药物应该何时应用?类型、剂量如何选择与控制?是否需要进行131I治疗?何时进行131I治疗?是否需要应用激素治疗?激素用量如何选择?是否需要进行人工肝治疗?

甲亢性肝病的治疗重点是甲亢和肝病的治疗。通过对甲亢引起肝病原因的探讨,我们可以看到通常情况下甲亢严重程度与肝损害程度相一致,所以积极地治疗甲亢或肝病,对疾病的恢复都很重要。对于甲亢的治疗主要有：①药物治疗：抗甲状腺药物(ATD)包括咪唑类(甲巯咪唑,MMI)和硫氧嘧啶类(丙基硫氧嘧啶,PTU),两类药物均存在肝毒性,不宜应用于重度肝损害患者[11, 12]。2016版指南[13]提出若转氨酶大于5倍正常值上限,不建议用ATD起始治疗,若转氨酶水平大于3倍正常值上限,并且在7天内复查肝功能无好转,不建议用PTU起始治疗,同时指南提出MMI仍为首选治疗甲亢药物,这可能与PTU更易引起肝损害、粒细胞缺乏有关。②糖皮质激素治疗：糖皮质激素能够抑制T4转化为T3,减少甲状腺激素合成,抑制肠肝循环,促进甲状腺激素代谢[14],但是使用激素时需注意激素所导致的肝损害,所以使用时可从小剂量开始。③131I治疗：131I通常应用于25岁以上、药物控制疗效较差、甲亢复发、中度甲亢、高功能结节性甲亢、不宜手术的患者,它通过放射性131I释放β射线,甲状腺组织被选择性破坏,使甲状腺激素生成减少,从而治疗甲亢。有研究显示[15],甲亢合并轻度肝功能异常进行131I治疗后,患者取得了良好的治疗效果。2016版指南提出[13],在接受131I治疗前,若患者同时患有白细胞减少、肝损害、甲亢性心脏病等疾病时,均需要改善这些疾病后再进行131I治疗。因本例患者年纪较小且肝功能损伤严重,并未给予131I治疗,若患者后期经过上述治疗肝功能明显好转,但甲状腺功能无明显好转时,我们会选择给予131I治疗。④手术治疗：严重肝病患者无法耐受手术,故该患者并未选择手术治疗。

通过研究甲亢的治疗原则,我们明白针对甲亢的治疗均建立在肝功能一定程度好转的基础上,所以控制肝衰竭尤为重要。控制肝衰竭的措施包括：①药物的保守治疗：很多肝衰竭患者,保肝、降酶、退黄药物应用后,肝功能进行性恶化,单纯的药物治疗效果较差。②肝移植：肝源少、费用高、时间有限。③人工肝：DPMAS能够清除体内各种有害物质,更新内环境,部分替代肝脏功能,减轻肝脏负担,促进肝细胞再生[4]。本例患者通过应用DPMAS及半量血浆置换技术,清除了患者体内过高的胆红素、甲状腺激素、免疫复合物等,不仅直接改善了肝功能,还通过减少甲状腺激素、免疫复合物水平,减少了有害物质对肝细胞的间接损害,促进了肝功能和甲状腺功能的恢复,此为该患者的治疗重点。

通过本案例,我们知道,当甲亢引起重度肝损害时,及时控制肝病恶化尤为重要。当经内科保守治疗后肝功能无法恢复时,应及时进行人工肝治疗,待肝功能好转,可以加用ATD,首选MMI,可从小剂量开始,同时监测肝功能和甲状腺功能。若药物治疗后甲状腺功能仍无好转,排除禁忌证后可选择131I治疗,治疗前后仍需关注肝功能,防止肝损害加重。对于甲亢性肝病,甲状腺功能与肝功能恢复相辅相成,治疗过程中需兼顾整体,不可偏废。我们仍需继续学习,使甲亢性重症肝病的诊治更加严谨。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。