代谢相关脂肪性肝病药物研发进展

邢翔宇 牛俊奇

作者单位：130061 长春 吉林大学第一医院医学出版中心(邢翔宇),感染病中心(牛俊奇)

2016年中国非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)总患病率估计为2.43亿。虽然病例数最多,但中国NAFLD的估计患病率仍低于其他国家,为17.6%。到2030年,全球NAFLD总人口预计将增加18.3%,患病率为28.4%。中国NAFLD患病率的总体和相对增幅最大,估计中国的病例将从2016年的2.46亿例增加到2030年的3.14亿例,增幅为29.1%。在所统计的国家中,中国在此期间的相对增长率增幅最大,达到22.2%[1]。

NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是过去20年中增长最快的肝移植适应证,是美国成年人中肝移植的第二大适应证,欧洲也有类似的增长。同样,NAFLD/NASH被认为是欧洲和美国HCC增长最快的原因。在美国,NAFLD/NASH相关HCC的发病率估计在2015—2030年间增加了137%[2]。

NAFLD及其更严重形式的NASH代表了全球范围内日益增长的流行率和高度未满足的医疗需求,因为迄今为止尚未批准任何许可药物。尽管生活方式干预已被证明可以改善非酒精性脂肪肝(NAFL)患者的脂肪肝,只有10%～20%的患者能够在1～2年内减掉 ≥10% 的体质量[3],但晚期疾病(如严重的纤维化)不太可能通过简单的生活方式干预治愈。因此,药物干预的需求仍然很高。目前,药物干预包括靶向糖脂代谢、细胞应激、炎症和纤维化等[4]。

2023年在NASH新药研究方面取得的进步是令人瞩目的,本文将主要介绍在这一年取得的最新进展。关于脂肪性肝病的名称将遵照文献原文。

一、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA)

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)可控制胰岛激素分泌、肠道蠕动和体质量。GLP-1RA支持用于治疗2型糖尿病(T2D)、NASH和肥胖症的开发。GLP-1RA具有良好的安全性,可降低T2D患者主要不良心血管事件的发生率。在临床试验结果的支持下,大量的临床前数据将GLP-1RA治疗与减少肝脏炎症、脂肪变性和纤维化联系起来。从机制上讲,GLP-1对肝脏的作用主要是间接的,因为肝细胞、库普弗细胞和星状细胞不表达经典的GLP-1R。GLP-1RA可降低食欲和体质量,减少餐后脂蛋白分泌,减轻全身和组织炎症,这些作用可能有助于减轻代谢相关脂肪型肝病(MAFLD)[5]。

Mantovani等[6]通过荟萃分析对NAFLD患者安慰剂对照和活性对照的RCT的最全面和最新的评估,使用不同的GLP-1RA特异性治疗NAFLD或NASH。荟萃分析支持GLP-1RA(特别是利拉鲁肽和索马鲁肽)在改善NAFLD方面的疗效,这些疗效的评估是基于磁共振的技术或肝脏组织学的检查结果。在中国开展的2项小型随机对照试验使用超声评估了肝脂肪变性的变化,也得出相似的结果。Park等荟萃分析[7]发现,与噻唑烷二酮(TZD)相比,GLP-1RA对超重或肥胖NAFLD或NASH患者的肝脂肪分数(hepatic fat fraction,HFF)、体质指数和腰围有更好的影响。

2023年发布的GLP-1RA相关研究进一步升华,主要体现在GLP-1RA与其他靶点药物合用或GLP-1RA为主的多靶点激动剂。

Harrison等[8]在一项24周多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中证实,Pemvidutide诱导NAFLD受试者肝脏脂肪减少与非侵入性炎症和纤维化标志物的改善相关：Pemvidutide是一种GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂,用于治疗NASH和肥胖。Pemvidutide结合了GLP-1受体激动剂减少热量摄入的作用和胰高血糖素受体激动剂增加肝脏能量消耗和脂肪代谢的作用。经MRI-质子密度脂肪分数(proton density fat fraction,PDFF)检测发现,Pemvidutide治疗导致高达76.4%肝脂肪含量相对降低,血清ALT在24周时降低了15.2 IU/L。在一组疑似纤维化的受试者中,观察到基于血清的纤维化生物标志物增强型肝纤维化(enhanced liver fibrosis,ELF)评分和Ⅲ型前胶原氨基末端肽减少。

Retatrutide是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/GLP-1/胰高血糖素三重受体激动剂。在Retatrutide随机、双盲、安慰剂对照试验治疗肥胖患者2期临床研究[9]中,第48周发现肥胖的成人体质量显著减轻。Sanyal等[10]对其中MASLD亚组研究发现,85%以上的肝脂肪变性得到缓解。在肥胖患者(无T2D)中,对脂肪变性有明显的剂量依赖性作用：2个较高剂量(8、12 mg/周)在第48周时使肝甘油三酯降低81%～84%,约90%的MASLD患者的肝脂肪含量<5%,并与心脏代谢状况改善有关。

Harrison等[11]在FGF21类似物Efruxifermin联合GLP-1RA治疗NASH/MASH和T2D患者的安全性和有效性的研究中证实,治疗24周是安全的,并且耐受性良好,通过添加GLP-1RA,对肝脂肪、肝损伤标志物、葡萄糖和脂质代谢标志物以及体质量的影响进一步改善。脂蛋白和载脂蛋白指标改善,肝损伤指标如ALT、AST,肝纤维化指标Pro-3C、ELF评分,肝硬度和FibroScan-AST评分改善。提示GLP1和Fc-FGF21的组合有望用于治疗NASH/MASH。

二、成纤维细胞生长因子 21(fibroblast growth factor 21,FGF21)和成纤维细胞生长因子 19(FGF19)

FGF21属于FGF家族成员,分泌到血液后结合到FGFR1和受体辅助蛋白(KLB),激活下游FGFR1信号通路,从而作用于大脑、肝脏、脂肪、骨骼肌和胰岛等靶组织。FGF21具有降糖、降脂和减重的作用,以FGF21为靶点,针对代谢相关疾病NASH进行了相关药物研发,在人体临床试验中效果显著,靶向激活FGF21/FGFR/KLB信号通路有望用于临床治疗代谢性疾病[12]。

Pegozafermin是一种长效糖基化(使用位点特异性糖基转移酶进行聚乙二醇化) FGF21类似物,正在开发用于治疗NASH和严重高甘油三酯血症。2023年9月,Loomba等[13]在NewEnglandJournalofMedicine上发表题为“FGF21类似物Pegozafermin治疗NASH的随机对照试验”研究成果,在这项2b期、多中心、双盲、24周、随机、安慰剂对照试验中,将活检确诊NASH和F2或F3期(中度或重度)纤维化患者随机分组,分别皮下注射Pegozafermin或安慰剂。219例接受了Pegozafermin或安慰剂。结果显示,安慰剂组和15、30、44 mg Pegozafermin组中7%、22%、26%和27%的患者符合纤维化改善标准,安慰剂组和15、30、44 mg Pegozafermin组中2%、37%、23%和26%的患者符合NASH消退标准。与Pegozafermin相关的最常见不良事件是恶心和腹泻。

HARMONY试验[14]是一项关于Efruxifermin与安慰剂治疗NASH的安全性和有效性研究,这项2b期研究旨在评估其在NASH和中度(F2)或重度(F3)纤维化患者中的疗效和安全性。Efruxifermin是一种二价Fc-FGF21类似物。在2021年3月22日—2022年2月7日期间,对747例患者进行了评估,根据FAS集(n=128),安慰剂组43例患者中有8例(19%)达到这一终点,而Efruxifermin 28 mg组42例中有15例(36%)达到终点(RR=2.2,95%CI： 1.0～4.8,P=0.033),Efruxifermin 50 mg组43例中有14例(33%)达到终点(RR=1.9,95%CI： 0.8～4.3,P=0.123)。最常见的Efruxifermin相关不良事件是腹泻,5例患者(28 mg组2例,50 mg组3例)因不良事件而停药。总体而言,Efruxifermin改善了F2或F3纤维化患者的肝纤维化,并在24周内缓解了NASH,耐受性可接受,支持开展3期试验进一步评估。

在称为SYMMETRY的另一项研究[15]中,Efruxifermin在NASH/MASH引起的代偿性肝硬化中的作用：随机、双盲、安慰剂对照2b期试验。在代偿性肝硬化患者中经36周的治疗,Efruxifermin未达到≥1期纤维化改善的主要终点。考虑到ELF评分、Pro C3等的变化,预计更长的研究时间会显示出统计学上显著的益处。

新型长效Fc-FGF21融合蛋白BOS-580的2a期随机、盲法、安慰剂对照试验[16],用于糖尿病伴有MASH治疗的亚群的分析中发现,在患者中看到了较强的应答,BOS-580对脂联素和血糖参数的明显好转,根据MRI-PDFF和HFF显示肝脂肪含量明显减少。

FGF19是一种代谢调节因子,由胆汁酸分泌进入肠道后刺激肠道分泌和表达。FGF19经肠道分泌后可随循环进入肝脏并与肝脏中的FGFR4结合起作用,具有激素样作用,发挥着重要的代谢调节作用,如调节胆汁酸代谢、调节胆囊的充盈、提高能量代谢降低体质量、改善血糖等。

2023年9月,Rinella等[17]研究证实,Aldafermin可显著降低NASH代偿性肝硬化患者的肝纤维化。Aldafermin是FGF19类似物,本研究是针对Aldafermin开展的一项多中心、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验,第48周,3 mg治疗组和安慰剂组ELF评分变化的最小平均方差为-0.5(95%CI：-0.7～-0.2,P=0.0003)。安慰剂组、1 mg组和3 mg组分别有15%、21%和23%的患者纤维化改善≥1期;13%、16%和20%的患者纤维化改善≥1期且NASH未恶化。此外,治疗组患者的ALT、AST以及NASH相关的生物标志物Pro-C3和肝硬度均有所改善,而在安慰剂组未见改善。安全性方面,腹泻是最常见的不良事件,1 mg和3 mg治疗组的发生率分别为26%和40%,而安慰剂组为18%。安慰剂组、1 mg组和3 mg组分别有0%、2%和9%的患者因治疗相关不良事件而停药。研究表明,Aldafermin可显著改善NASH代偿性肝硬化患者的肝纤维化,并且耐受性良好,轻度至中度胃肠道事件是最常见的不良反应,很少有不良反应相关的研究中断。

三、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)激动剂

PPAR是由特定激动剂(包括天然脂肪酸衍生物和合成药物)激活的核受体。PPAR调节全身脂质和葡萄糖代谢以及炎症。PPAR家族的3个成员α、β/δ、γ表现出不同的器官间和器官内细胞类型表达模式,导致NAS发病机制中涉及的途径具有互补活性。临床前抗 NASH活性的大量证据催生了不同PPAR调节药物作为NASH治疗药物的临床测试。虽然几种单一和双重PPAR激动剂已证明对个体组织学参数有一定功效,但泛PPAR激动剂似乎需要在组织学终点上取得显著结果[18]。

Lanifibranor(拉尼兰诺)是一种口服PPAR激动剂。美国食品药品监督管理局已授予Lanifibranor用于治疗NASH的突破性疗法认定和快速审评通道资格。2022年9月,正大天晴获得Lanifibranor在大中华区的独家许可。Francque等[19]在2021发表了泛PPAR激动剂 Lanifibranor治疗NASH的随机对照试验结果,在这项涉及活动性NASH患者的2b期试验中,使用1 200 mg剂量的Lanifibranor时,SAF-A(脂肪变性、活动性、纤维化的活动度)评分至少下降2分,且纤维化未恶化的患者百分比显著高于安慰剂组。

2023年开展的一项为期24周、共纳入38例肝脏、肌肉和脂肪组织有胰岛素抵抗患者的临床试验[20],该研究中应用正血糖胰岛素钳夹试验(euglycemic insulin clamp)方法,结果发现,Lanifibranor可以明显降低患者肝内甘油三酯含量,并改善肝脏、肌肉和脂肪组织中胰岛素抵抗。

四、甲状腺激素受体-β(thyroid hormone receptor-β,THR-β)特异性激动剂

甲状腺素是调节成人新陈代谢的必需激素。THR-α主要在心脏中表达,负责甲状腺素的心脏功能;THR-β主要在肝脏表达,使用THR-β特异性激动剂治疗NAFLD可以减少心脏和其他器官相关的不良反应[21]。

肝细胞高度表达THR-β,负责调节NAFLD和NASH中受损的代谢途径。大多数肝脂肪来源于脂肪细胞释放的游离脂肪酸。在NASH中,肝脂质的β氧化减少,导致脂毒性。动物研究表明,THR-β的激活在降低甘油三酯和胆固醇方面起着重要作用。在HepG2-THR-β细胞中,甲状腺激素治疗增加了线粒体呼吸和脂肪酸氧化,并降低了脂多糖刺激的炎症和纤维化反应[22-23]。

2022年12月,Madrigal Pharmaceuticals公布了Resmetirom的3期临床试验MEASTRO-NASH的结果,主要终点和关键次要终点都已达到。共纳入受试患者955例,分为安慰剂组、Resmetirom 80 mg给药组和Resmetirom 100 mg给药组(每日口服)。给药前,所有患者经影像学肝脂肪MRI-PDFF、LDL-C及肝穿组织病理等分析,2个给药组达到52周主要终点NASH消减的比例分别为26%及30%,安慰剂组为10%;2个给药组达到52周主要终点纤维化改善的比例分别为24%及26%,安慰剂组为14%。在关键次要终点上,80 mg给药组在24周的LCL-C平均改变为-12%,100 mg组为-16%,而安慰组的改变为平均1%。与安慰组相比,所有给药组的指标都有统计学意义。其他次要终点指标(ALT、AST及GGT等)与基线也展示出显著的统计学下降,此外,给药组的致动脉粥样化的脂质及脂蛋白、纤维化生物标记物、肝脂肪影像测试(MRI-PDFF、受控衰减参数、肝硬度测定)等指标均较安慰剂组有统计学意义。

2023年11月发表的一项称为MAESTRO-NAFLD-1的为期52周的随机、双盲、安慰剂对照的3期试验[24],旨在评估Resmetirom在成人NAFLD和疑似NASH患者中的安全性,结果显示Resmetirom是安全的,且耐受性良好。主要不良反应包括治疗开始时的腹泻和恶心。

2023年5月,Viking Therapeutics公司宣布肝靶向性THR-β激动剂VK2809治疗NASH的2b期Voyage研究[25]达到主要终点。结果显示,与安慰剂组相比,VK2809(1～10 mg)组患者的中位肝脂肪含量明显降低(-37.5%～-55.1% vs -5.4%),2.5～10 mg组平均肝脂肪含量也显著降低(-36.8%～-51.7% vs -3.7%)。重要的是,VK2809组肝脂肪含量至少降低30%的患者比例最高达84.9%。安全性方面,VK2809组报告的治疗相关不良事件的程度大多(94%)为轻度或中度。在2023年11月美国肝病年会上进一步公布VK2809可以很好地降低肝脏脂肪含量,并具有明确的剂量反应,这似乎看起来比Resmetrom更有效。

同样甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂研究中,Terns Pharmaceuticals(TERNS,拓臻生物)宣布TERN-501治疗NASH的2a期DUET研究[26]取得了积极结果。结果显示,TERN-501可以显著降低患者的肝脂肪含量。ASC-4也是一种由CYP3A代谢的前药,正在中国开展2期试验。

五、法尼醇X受体(FXR)激动剂

FXR曾被广泛接受为NASH/MASH的有前途的治疗靶点。许多FXR激动剂已被开发用于NASH/MASH治疗。奥贝胆酸(OCA)是开创性的FXR激动剂,也是第一个在临床试验中取得成功的药物。OCA(FXR受体激动剂和抗纤维化药物)治疗MASH所致代偿性肝硬化患者的3期随机、双盲、安慰剂对照试验[27]发现,尽管在F2/3患者中证明了肝硬度和ALT的改善,但没有组织学疗效的证据;对瘙痒的预期影响是剂量依赖性的;与安慰剂相比,OCA组停用更多,主要与瘙痒有关;没有肝毒性被发现。总体而言,由于其适度的益处并未超过其安全性风险,这可能会给基于FXR的NASH/MAS药物开发蒙上阴影。

总体而言,2023年有关NASH新药研究取得了可喜的进步。比较乐观地估计,美国食品药品监督管理局可能将批准一项NASH的新药,GLP-1RA、FGF21/19、PPAR和THR-β是比较有希望获得成功的治疗药物。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。