肝硬化患者复代偿的临床研究进展

邓优 王琦 赵红 谢雯

肝硬化是全球重要的疾病和主要死亡原因之一。代偿期肝硬化,随着疾病的进展,可能发展为失代偿期肝硬化,伴随腹水、食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病等严重并发症,患者预后显著恶化[1, 2]。既往研究认为,肝硬化从代偿期向失代偿期的过渡是单向且不可逆的,然而,随着乙型肝炎及丙型肝炎抗病毒治疗的深入,部分失代偿期肝硬化患者的肝功能得到改善,失代偿事件不再出现,病程可能恢复至代偿期[3-5]。肝硬化自然病程从单向不可逆模型转变为一个动态双向转变的肝病模型获得学界一致认同。

一、肝硬化复代偿定义的发展

肝硬化复代偿的概念及定义在近年来经历了发展。2017年,中国发布的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[3]及2019年的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]均提出了肝硬化复代偿(再代偿)的初步定义,认为这是失代偿期肝硬化患者通过病因治疗达到病情稳定或逆转至长期无肝硬化状态,表征为肝功能显著改善和失代偿事件消散。随后,2022年的Baveno-VII 门脉高压共识进一步明确了这一定义。根据该共识,肝硬化复代偿被认为是在肝硬化的潜在病因成功治疗后,患者肝功能显著改善,疾病进展的功能性和结构性因素(如肝炎、肝纤维化和门脉高压)减少[5]。定义肝硬化复代偿的条件包括：持续治愈、抑制或消除肝硬化的潜在病因;腹水(不使用利尿剂)、肝性脑病(不预防用药)及食管胃底静脉曲张出血等临床失代偿事件的消失,持续至少12个月;肝功能指标(如白蛋白、国际标准化比率、总胆红素等指标)的改善。

二、肝硬化复代偿的机制研究

肝硬化复代偿机制复杂,需要以下六个方面为主的多方面病理生理的全方位改善,具体改善的机制及评价标准需要更多基础及临床研究揭示其内在联系。

(一)降低门脉压力 门脉高压及其伴随的血流动力学变化不仅是肝硬化的后果,也是影响病程和预后的关键因素,在复代偿阶段,改善这些血流动力学参数至关重要[6]。研究显示,门脉高压患者通过药物或非药物治疗使得肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)相对于基线降低至少20%或降至12 mmHg以下,能显著降低出血及死亡风险[7],纠正门脉高压对改善患者病程和预后有显著积极影响[8]。

(二)阻断炎症进程 在失代偿期肝硬化患者中,肠道通透性的增加、内毒素血症的发生、细菌易位以及随之引发的全身性炎症反应都有所加剧[9],这种全身性炎症的改善与减少进一步的失代偿和死亡风险密切相关[10]。

(三)缓解肝纤维化 肝纤维化导致肝内血管阻力增加,进而加重门脉高压。肝星状细胞在肝纤维化过程中发挥核心作用。通过使用过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂和法尼酸X受体拮抗剂,可以抑制肝星状细胞活化,从而延缓纤维化进展。非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)引发的肝硬化患者中,纤维化的消退与肝脏并发症减少密切相关[11],并显著降低了并发症发生风险(HR=0.16,P=0.010)。

(四)改善肌肉减少症及衰弱 失代偿期肝硬化患者常见肌肉减少症和衰弱。肌肉减少症通常定义为肌肉质量损失,而衰弱则是肌肉功能损失的表型。这些情况与肝硬化患者的死亡率、生活质量差和肝移植后预后不良密切相关[12]。通过足够的热量和蛋白质摄入,至少中等强度的定期运动,结合有氧运动和阻力训练,进而扭转或预防肌肉减少症和衰弱,增加复代偿机会[13]。

(五)代谢途径改善 代谢改变是失代偿期肝硬化复杂路径的特征之一,失代偿期患者的能量消耗增加,高能量消耗可能导致脂肪和肌肉分解,释放出刺激免疫的脂质和氨基酸,并成为高氨血症的来源,可能加重器官损伤[14]。打破代谢途径的恶性循环,有助于改善患者的治疗结果,增加复代偿。

(六)减少各种感染 肝硬化患者的抵抗力下降,更易感染。细菌感染显著增加失代偿(HR=2.93,P=0.047)及死亡风险(HR=6.93,P<0.001),死亡风险通常发生在失代偿后[15]。改善肝硬化相关的免疫功能障碍和感染,对实现复代偿至关重要。

三、肝硬化复代偿概念的深入思考

(一)病因特定术语的应用 “肝硬化复代偿”这一概念主要适用于病因明确且有特定治疗方案的情况。其在病毒性肝炎肝硬化和酒精性肝病之外的肝硬化类型中应用受限。对于多重病因或罕见病因(如自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)的肝病患者,如何定义成功的病因治疗尚不明确。特别是对于非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)引起的肝硬化,因其复杂的代谢表现定义其复代偿的病因治疗面临挑战[16]。NAFLD是常见的肝病类型,并可能成为全球肝硬化及其并发症的主要原因,这一局限可能影响该术语的广泛应用。

(二)肝功能改善的标准界定 Baveno VII共识将肝功能的持续改善作为肝硬化复代偿的关键要求。然而,它并未具体规定达到复代偿所需的肝功能参数的确切标准。我们课题组针对HBV相关肝硬化患者提出的改善标准是MELD评分降至10分以下或肝功能参数改善至Child-Pugh A期是合适的阈值[17],有待更多研究予以界定。

(三)肝硬化复代偿的非二元判断 肝硬化复代偿的状态是否绝对是非此即彼的现象?在肝硬化的缓解过程中,包括病因治疗、肝功能改善和失代偿事件的消失,每个阶段都有其独特的预后意义[18]。这表明肝硬化的病情演变是连续且累积的,复代偿状态可能存在不同阶段和过渡,这也是未来研究需要探讨的领域。

(四)肝硬化复代偿与代偿期的区别 虽然复代偿和代偿期肝硬化患者在临床表现上难以明显区分,但两者的长期预后是否相似尚待评估。复代偿患者可能重新进入失代偿阶段或面临死亡风险[19],这在临床管理中极为重要。同时需要明确当前用于代偿期患者的非侵入性检测方法及阈值是否同样适用于复代偿期患者。

(五)肝硬化复代偿的伦理考量 在某些国家,肝脏移植候选名单的确定依据特定疾病评分体系。将患者标识为“肝硬化复代偿”可能导致他们被从移植名单中剔除。考虑到对复代偿的长期结果了解有限,以及复代偿患者可能面临的原发性肝癌等并发症风险,持续监测仍然至关重要。临床医生在诊断和标记“肝硬化复代偿”时应展现出极高的谨慎,以确保患者的长期健康和治疗选择不受不当分类的影响。

(六)病理学改善的标准缺乏 尽管肝组织学检查是诊断肝硬化的金标准,但其在评估肝硬化逆转方面面临挑战。根据Bedossa的观点,肝组织中的纤维化组织可降解,随后肝细胞取代这些组织,促使肝小叶结构恢复正常,是肝硬化逆转的标志[20]。Ishak纤维化分期至少下降1级或许可以作为评估肝硬化逆转的重要标准[21]。由于失代偿患者经皮肝活检风险增加,大部分相关研究集中在慢性肝病和代偿期肝硬化患者上,评估肝硬化逆转的组织学评分系统和非侵入性标记物都尚待进一步验证和普及。

四、不同病因肝硬化复代偿的研究现状

治疗、消除或控制肝硬化的主要病因是实现肝硬化复代偿的关键。这一策略在病毒性及酒精性肝病治疗中尤其适用。尽管对NAFLD的复代偿因病因定义上的限制存在适用性的疑问,但鉴于其高发病率和逆转的潜力,本文将继续探讨。

(一)病毒性肝炎肝硬化患者的复代偿 在病毒性肝炎肝硬化治疗的进程中,乙型肝炎和丙型肝炎的管理已因抗病毒疗法的突破而得到根本改善。对于乙型肝炎,核苷/核苷酸类似物(NUC)治疗不仅提高了乙型肝炎肝硬化失代偿患者的肝功能和非移植生存率,甚至使部分患者避免了肝移植。尤其是接受恩替卡韦或拉米夫定治疗的患者,响应良好者在失代偿期仍显示出肝功能的显著改善,并维持了较高的长期生存率[22-23]。我们课题组所做的多中心恩替卡韦治疗的前瞻性研究队列中观察到,60.4%的患者在120周内临床事件持续消退,而在中位随访时间144周的34例患者中,有91.2%保持了稳定的代偿状态[17]。另外,比较以腹水或出血为首发的失代偿事件,发现前者在抗病毒治疗后有更高的再代偿率(170/298, 57.0% 比 85/383, 22.2%)[19]。

同样,DAA治疗的引入标志了治愈慢性HCV感染的新纪元,特别是对于无既往肝病或处于代偿期的患者,治疗效果尤为显著。即使在那些曾经失代偿的患者中,大多数人在接受基于索磷布韦治疗后也能实现持续病毒学应答,从而显著改善肝功能和生存率[24-25]。值得关注的是,对于肝移植候选者,DAA治疗后的显著临床改善使得一些肝移植候选者能够从等待名单中移除[26-28],这揭示了治疗对于改善长期预后的潜力。综合来看,抗病毒治疗为病毒性肝炎肝硬化患者提供了改善预后和实现复代偿的有效途径,尽管如此,这些患者的长期预后和再失代偿的风险仍需进一步研究。

(二)酒精性肝硬化患者的复代偿 在酒精性肝硬化的治疗中,持续的戒酒与患者的预后改善密切相关。Aravinthan等[29]的研究首次专门评估了ALD患者复代偿的可能性,发现在戒酒后,16.5%的患者未再出现腹水和肝性脑病,并且MELD评分降至15以下,实现了肝脏的复代偿。Pose等[30]的研究指出,在待移植名单的ALD患者中,有8.6%因显著临床改善而被除名,这些患者在被除名时多数展现了肝脏复代偿迹象,包括腹水和肝性脑病的消失。此外,超过3年的中位随访期显示,被除名患者中有2/3存活,并有近90%维持复代偿状态。然而,一项持续54个月的研究表明,即使在戒酒的患者中,那些有失代偿历史的患者并未显著降低发生HCC的风险[31],综合来看,尽管戒酒后ALD患者在肝脏复代偿方面取得了进展,但在管理某些并发症,特别是原发性肝癌的风险上,仍存在挑战。

(三)NAFLD肝硬化患者的复代偿 当前的研究揭示了NAFLD的自然史具有双向性和可逆性,其组织学特征如脂肪变性、炎症和纤维化,均有可能随着时间得到改善。在一项覆盖1001例失代偿性肝硬化患者的研究中,包括因NAFLD和其他原因引起的肝硬化患者,即使在发展到失代偿性肝硬化阶段的NAFLD患者中,也观察到了临床上的改善[32]。在Sanyal及其团队进行的两项关于总计1135例NASH相关性脑卒中患者的临床试验中,有16%的患者经历了肝硬化的逆转,与此同时伴随肝脏相关并发症的减少[11]。在另一项涵盖935例患者的研究中,共有77例患者因再代偿而被移除等待肝移植患者的名单,其中包括3例(4%)NASH患者[29]。然而,由于NASH并非研究的主要关注点,这些结论需谨慎解读。肝硬化再代偿的主要机制包括胶原降解、肝细胞再生、血管重建和全身炎症的改善。对于NAFLD,虽然通过生活方式干预如减轻体质量可以改善脂肪变性、炎症和纤维化,但持续保持体质量下降对多数患者来说是一项挑战,且体质量反弹现象普遍存在[32]。在对疾病只能部分控制的情况下,是否可能实现再代偿,成为值得讨论的重要话题。未来研究有望进一步阐明肝硬化再代偿的机制,特别是在以NAFLD为病因因素的情况下。

五、研究展望

肝硬化患者的复代偿,从基础研究到临床队列研究,有大量的工作需要深入进行。目前迫切需要解决的问题之一是如何在早期预测复代偿实现的可能性,从而对预测不能复代偿患者有更积极的治疗手段,比如肝移植、干细胞治疗等。此外,不同病因肝硬化患者的复代偿评价标准是否因病因而异,有待更多临床研究数据给出答案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。