肝纤维化逆转：小进步尚待大突破

吴雯玥 孙亚朦 尤红

肝纤维化是病毒、代谢、免疫等多种致病因素所致慢性肝脏损伤与修复失衡的结果,也是慢性肝病向肝硬化乃至肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)演化的共同通路及重要转折点[1]。近年来大量基础研究及临床证据表明,肝纤维化是一种动态可逆的过程,当肝纤维化的病因去除或控制后,肝纤维化进程可被延缓甚至逆转。本文对过去一年里肝纤维化逆转相关研究进展进行简要回顾,旨在为肝纤维化逆转研究提供新的思路和依据。

一、不断涌现的NASH新药助力肝纤维化逆转

近年来,全球范围内的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患病率逐年升高,已取代病毒性肝炎成为慢性肝病的首要病因[2]。针对这一严重威胁人类健康的公共卫生问题,NAFLD相关的新药研发热度居高不下。目前在研药物大多靶向于调节糖脂代谢、减少氧化应激、抑制炎症反应、抗纤维化及微生态调节等途径[3]。随着对发病机制研究的深入和临床试验的推进,非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)药物研发在过去一年喜忧参半,现将两项有代表性的关键III期研究进行总结概括。

Resmetirom是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体-β选择性激动剂,通过促进肝脏脂质代谢治疗NASH。2023年初,其III期临床试验结果公布,该项研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计,共纳入 966 例 NASH肝纤维化患者,按照1∶1∶1随机分为Resmetirom 80 mg组、100 mg 组和安慰剂组。用药52周后,80 mg组与100 mg组肝纤维化改善≥1期且NAS未恶化患者比例分别为24%、26%,而安慰剂组为14%,差异具有统计学意义;80 mg组与100 mg组NASH 消退且肝纤维化未恶化患者比例分别为26%、30%,也显著高于安慰剂组(10%);各组之间不良事件发生率接近[4]。鉴于Resmetirom在NASH肝纤维化患者中具有改善脂肪肝及抗纤维化作用,且安全性和耐受性良好,美国食品药品监督管理局已受理Resmetirom治疗NASH成年患者的新药上市申请,并对其进行优先审评,Resmetirom 有望成为首个被批准用于NASH的治疗药物。

相比之下,作为曾经全球首个进入Ⅲ期临床的NASH药物,法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸(Obeticholic acid,OCA)治疗NASH纤维化的REGENERATEⅢ期临床研究结果则令人遗憾。通过对近1000名受试者接受OCA治疗4年以上的安全性和耐受性数分析,结果显示OCA 25 mg组纤维化改善≥1期且NASH未恶化的受试者比例高于安慰剂组(22.4%：9.6%,P<0.0001),而10 mg组为14.1%,疗效并不显著(P=0.086)。安全性方面,瘙痒是OCA最常见的不良反应,也是导致停药的主要原因,25 mg组瘙痒发生率高达54.8%,10 mg组为33.2%,而安慰剂组为24.2%。此外,OCA治疗还会导致低密度脂蛋白胆固醇升高。三组之间全因死亡率差异无统计学意义[5]。最终,因OCA疗效不显著且不良反应明显,FDA拒绝了其治疗NASH纤维化的上市申请。

二、肝纤维化逆转可带来临床获益得到更多证据支持

肝纤维化组织学逆转能否带来临床结局的改善过去一直缺乏证据支持,2023年有越来越多的证据表明,肝纤维化逆转可以有效改善患者的远期预后。

杨永平教授团队对646例慢性乙型肝炎患者前后两次肝穿刺结果分别进行Ishak纤维化评分和北京标准P-I-R分类后发现,抗病毒治疗7年后,相较于Ishak评分升高或不变,Ishak评分下降≥1分的患者发生HCC的风险显著降低。与此相似,治疗后P-I-R分类中逆转组(R)患者发生HCC的风险也明显低于进展组(P)和不确定组(I)。此外,针对治疗前后Ishak评分不变但P-I-R分类为R组的患者,HCC发生率也显著低于I组和P组[6]。北京友谊医院课题组开展的一项临床研究,纳入733例经肝活检证实的乙型肝炎纤维化(Ishak≥3期)/肝硬化患者,根据P-I-R 分类分为P组、I组和R组,R组患者肝相关事件(包括：失代偿、HCC、肝移植或死亡)累积发生率显著低于P组(调整后风险比= 0.40, 95%置信区间： 0.16～0.99,P=0 .047)[7]。但P-I-R分类主要是依据乙型肝炎纤维化提出的,是否能用于其他病因所致肝纤维化仍需进一步验证。

除乙型肝炎外,近期一项来自瑞典针对NAFLD患者的真实世界研究数据表明,相较于单纯脂肪肝进展为肝纤维化、NASH进展为肝纤维化、以及肝纤维化进展为肝硬化的患者,病情稳定/逆转的患者发生终末期肝病(包括失代偿事件、HCC或肝移植)的风险分别下降了1.88、1.44和2.25倍,但NAFLD病情进展组与稳定/逆转组的全因死亡率并无统计学差异[8]。

三、无创指标能否评价肝纤维化逆转仍有待验证

尽管肝穿刺活组织病理学检查仍是目前评价肝纤维化逆转的“金标准”,但由于肝活检有创、费用较高且存在较大主观性,限制了其普遍应用,更成为新药研发中受试者筛选失败率高、入组难度大的主要原因,探索可以准确评价肝纤维化逆转的无创替代指标成为重要未被满足的临床需求。基于血清学及影像学的一系列无创指标,因其简便、无创、可重复性强等优点,成为评估肝纤维化程度的有力工具,并可用于肝纤维化的动态监测。

基于OCA Ⅲ期临床研究数据的分析发现,相较于纤维化进展组,OCA治疗后纤维化逆转患者中,血清丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、纤维化-4(Fibrosis-4, FIB-4)指数、FibroTest 评分、增强型肝纤维化(Enhanced liver fibrosis,ELF)评分以及肝脏硬度测量(Liver stiffness measurements,LSM)等无创指标均有一定程度的下降。进一步的单因素logistic回归分析显示,除外第1个月的ALT、第6个月的LSM以及第12个月的ELF评分,OCA治疗18个月后肝纤维化逆转与各个时间点的无创指标均存在着显著但微弱的相关性(AUROCs≤0.62)[9]。2023年1月美国肝病学会发布的《非酒精性脂肪性肝病的临床评估和管理实践指南》指出,ALT下降≥17 U/L与NASH患者肝组织学改善有关。然而,预测不同类型的肝组织学改善(例如NASH缓解或纤维化改善)的ALT降低阈值有所不同,而且可能与特异的作用机制相关[10]。美国胃肠病学会2023年10月发布的临床实践更新《无创生物标志物在非酒精性脂肪性肝病评估和管理中的应用(专家评论)》建议,对LSM以及ELF评分进行连续纵向监测以评估NAFLD患者疾病进展或逆转情况,但并未给出具体指导意见[11]。目前无创指标的动态变化预测肝纤维化逆转的相关研究比较有限,仍需更多高质量证据支持。

四、门脉高压逆转与肝硬化再代偿可进一步改善预后

研究表明,即使肝纤维化进展到出现门脉高压甚至出现并发症,也可被逆转。一项前瞻性研究纳入了238例合并轻中度食管静脉曲张(Esophageal varices,EVs)的乙型肝炎肝硬化代偿期患者,随机分为核苷(酸)类似物(Nucleos(t)ide analogues,NUCs)治疗组和卡维地洛12.5 mg + NUCs联合治疗组,经过2年随访观察,结果显示,尽管在轻度EVs患者中未观察到加用卡维地洛的额外疗效,但联合治疗方案可以有效逆转中度EVs[12]。

部分肝硬化失代偿期患者在经过病因治疗后,肝功能逐渐好转,甚至可以逆转至代偿期甚至无肝硬化的状态,这一过程被称为肝硬化的再代偿。病因控制是肝硬化再代偿的先决条件,Tonon等[13]的研究纳入了622例以腹水为主要表现的多种病因肝硬化失代偿期患者,根据病因控制程度分为治愈、部分控制和未控制3组,通过多因素分析发现,病因治愈是再发失代偿事件及死亡的独立保护因素。然而在此定义中,并未给出肝功能稳定改善的确切标准,无法直接用于临床判断。我国学者通过对320例乙型肝炎肝硬化失代偿患者开展了120 周随访,提出MELD评分降至10以下和/或Child-Pugh A级(白蛋白>35 g/L,INR<1.50 和总胆红素<34 μmol/L)可作为肝功能稳定改善的标准[14]。在此基础上,来自香港中文大学的一项临床研究,纳入了4701例接受抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者,并将其分为代偿组,失代偿组及再代偿组。时间依存性多变量COX回归分析显示,失代偿组5年无移植生存率显著低于代偿组与再代偿组,而代偿组与再代偿组之间差异则无统计学意义(调整后风险比=1.16;95% 置信区间：0.72～1.86;P=0.536)[15]。

综上,肝纤维化逆转能够有效改善患者临床结局,但如何实现肝纤维化逆转仍是目前研究的难点。随着Resmetirom III期临床试验成功,NASH纤维化有望首先迎来希望的曙光。此外,开发更多简便、安全的无创指标用于不同病因背景下肝纤维化的动态监测及逆转预测也是未来的研究重点。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。