肝硬化的常见并发症与管理

汪春雨 冯丽娟 王宇

作者单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,国家消化系统疾病临床医学研究中心

肝硬化并发症是肝脏合成功能障碍及门静脉压力显著升高导致的严重后果。当出现显性腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、显性肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等情况时,提示肝硬化进入失代偿期,生存中位时间不足1.5年[1]。因此,防治各种并发症的发生是肝硬化管理的重点。本文对2023年肝硬化并发症的研究热点和进展做一简单回顾和总结,旨在为肝硬化的临床诊治提供新的依据和思路。

一、肝硬化腹水的预防和治疗

肝硬化腹水是门静脉高压所致血流动力学改变的结果,降低门静脉压力可以预防腹水的发生。在PREDESCI研究中,非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta-blockers,NSBBs)治疗1年,肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)较基线降低10%或低于10 mmHg的患者腹水发生率明显下降,进一步降低了肝硬化失代偿发生风险[2]。近期,通过贝叶斯分析进一步证实, NSBBs治疗可能降低全因失代偿风险[3]。因此,在BAVENO VII[4]及美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)指南[1]中均推荐应用NSBBs预防肝硬化临床显著门静脉高压(clinically significant portal hypertension, CSPH)患者失代偿事件及死亡的发生。因卡维地洛具有更加显著的降低门静脉压的作用,故优先推荐。因此,开始NSBBs治疗的时间点前移至CSPH阶段,即使不存在静脉曲张破裂出血的高危征象。

近些年,长期输注白蛋白能否改善肝硬化腹水患者的长期预后一直备受关注。研究显示,长期输注白蛋白可改善肝硬化单纯性腹水患者的长期生存率,但对于等待肝移植的患者无效。有研究显示,输注白蛋白2～3个月后,血浆浓度大于40 g/L的患者生存期明显延长[5]。但一项荟萃分析显示,无论长期(>1个月)还是短期(<1个月)的白蛋白治疗,均无明显改善预后的作用[6]。这些不同的研究结果可能与研究对象的选择和有效白蛋白的含量有关。研究发现,有效白蛋白较血清白蛋白浓度更能反映白蛋白的残余结合和解毒活性,可以作为生物标志物预测预后和监测治疗反应。失代偿期肝硬化患者的循环有效白蛋白明显下降[7]。因此,提高有效白蛋白的浓度将成为输注人血白蛋白的主要目标。

二、食管胃底静脉曲张出血的预防和治疗

食管静脉曲张破裂出血(esophageal varices bleeding,EVB)是肝硬化的严重并发症。2022年,欧洲发布了BavenoVII门静脉高压共识[4],2023年,AASLD发布了肝硬化门静脉高压、静脉曲张风险分层管理的实践指南[1]及应用经颈静脉肝内门体分流术(Transjugular portosystemic shunt ,TIPS)、曲张静脉栓塞术和逆行性经静脉栓塞治疗曲张静脉出血实践指南[8],这些指南均强调,一级预防应首选NSBB,特别是卡维地洛,同时推荐TIPS用于治疗急性出血和预防再次出血。

与内镜下食管静脉曲张套扎术(esophageal variceal ligation,EVL)相比,NSBBs可以降低失代偿肝硬化的发生风险,提高生存率,因此,在一级预防时应优先选择NSBBs。卡维地洛同时具有α1受体阻滞作用,可降低肝内阻力。一项纳入220例食管静脉曲张患者的随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)表明,卡维地洛在预防静脉曲张出血方面比普萘洛尔更有效[9],故优先推荐。

在治疗急性静脉曲张出血(acute esophageal varices bleeding, AEVB)时,除应用血管活性药物和内镜治疗外,对于再出血风险高的患者,如CTP B级且内镜下有活动性出血或CTP 10～13分的患者,应行优先TIPS(preemptive TIPS)治疗,可以降低再出血风险或死亡率。而对于血管活性药物及内镜下治疗失败的患者,应行挽救TIPS治疗[1]。

一项纳入了12项研究的荟萃分析显示,与标准治疗相比,应用TIPS治疗难治性腹水和预防静脉曲张再出血可降低进一步失代偿事件的发生率,提高患者生存率[10]。在二级预防时,TIPS虽然可明显降低再出血率,但对于患者生存的改善仍存在争议。因此,一线治疗方案仍为内镜联合NSBBs,当患者存在其他TIPS治疗指征(如难治性腹水)时,可将TIPS作为二级预防的一线治疗。对于二级预防失败的患者,应考虑TIPS治疗[1]。

三、肝硬化肝性脑病的治疗

目前对于肝性脑病的治疗和预防,乳果糖和利福昔明是最主要的一线和二线药物。荟萃分析显示,乳果糖联合利福昔明可以降低肝硬化患者死亡率,改善肝性脑病,并防止肝性脑病的复发[11]。此外,输注白蛋白也可能改善肝性脑病患者的认知功能。这项RCT研究纳入了既往有肝硬化史、轻微肝性脑病和低白蛋白血症且已接受肝性脑病治疗的患者,按1∶1随机进入试验组与安慰剂对照组,试验组每周接受一次人血白蛋白1.5 g/kg静脉注射,持续5周,结果显示与安慰剂相比,试验组认知功能和心理社会生活质量较对照组改善[12]。

四、自发性细菌性腹膜炎的预防

自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)是肝硬化腹水的严重并发症之一,病死率高。SBP首次发作后,患者应接受口服抗生素(如环丙沙星)进行二级预防[8]。但近年来,其疗效因喹诺酮耐药细菌的增加而降低。近期的多项研究显示,利福昔明在预防SBP方面具有良好作用。一项研究显示,利福昔明较诺氟沙星在SBP二级预防中的疗效更佳[13]。最近,一项纳入8项研究的荟萃分析证实,利福昔明可能是预防SBP抗生素的替代选择,具有更好的保护作用和安全性,利福昔明用于一级预防时自发性腹膜炎的发生率较诺氟沙星低,但差异无统计学意义(27.27% 比 38.32%,P=0.08),但作为二级预防时,利福昔明表现更强的预防作用(3.56% 比 20%,P=0.0003[14]。因此,2023年我国发布的肝硬化腹水诊疗指南推荐肝硬化腹水患者可使用利福昔明进行 SBP 二级预防[15]。

五、肝硬化肌少症的治疗

关于肌少症/营养不良对肝硬化预后影响的研究逐年增多,既往的研究多为回顾性研究。2023年的多项前瞻性研究证实,合并肌少症的肝硬化患者预后较差,短期及长期生存率相对更低,且合并肝性脑病患者短期再入院率升高[16-18]。

近期,越来越多的研究聚焦于肌少症或营养不良的治疗,膳食调整、肌肉力量训练和TIPS治疗对于改善肌少症有效。孟庆华等的研究显示,采用夜间加餐联合补充支链氨基酸的方式可以提高酒精性肝硬化患者的呼吸商,可以作为慢性肝病患者营养干预的手段之一,但本文并未评估夜间加餐及补充支链氨基酸对于肌少症的改善情况和对于肝硬化长期预后的影响[19]。早前的一项随机对照研究,纳入39例肝硬化child A/B级患者,随机分为有监督的渐进式阻力训练组及对照组,进行为期12周的研究。结果发现,渐进式阻力训练组患者的股四头肌横断面面积较前增加10% ( 58.5～64.6 cm2),而对照组无明显变化[20]。2023年一个纳入5项RCT研究的荟萃分析显示,阻力训练联合有氧运动可以通过降低肝硬化患者严重不良事件(包括肝衰竭,腹水、骨折、肝细胞癌)发生率改善患者预后[21]。Liu等[22]研究发现,65.6%肝硬化患者TIPS术后肌少症可实现逆转,且随着肌少症逆转,TIPS术后显性肝性脑病的发病率明显降低(18%比44%),长期生存率有所提高。2023年发表的一项研究显示, 12例肝硬化接受TIPS治疗的患者,术后肌少症明显改善,但患者握力、疲劳评分及生活能力评分无明显改善[23]。TIPS对于肌少症的长期影响尚待进一步研究。

六、门静脉高压性肺动脉高压的诊断和治疗

门静脉性肺动脉高压(Portal pulmonary hypertension,POPH)是相对少见的肝硬化并发症,如不给予有效干预,预后很差,且重度肺动脉高压是肝移植和TIPS治疗的禁忌证。2023年,我国发布了肺动脉高压诊治临床路径[24],将肺动脉高压的诊断标准修改为平均肺动脉压(mPAP)>20 mmHg,肺动脉楔嵌压(PAWP)<15 mmHg,肺血管阻力(PVR)>2WD,以利于其早诊早治,这与早前欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会发布的肺动脉高压诊疗指南一致[25]。针对POPH的药物治疗主要是通过拮抗内皮素受体、增加局部一氧化氮和前列环素含量发挥作用。值得注意的是,这些靶点也是门静脉高压治疗的潜在靶点,治疗肺动脉高压的两种药物,非依赖一氧化氮的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂及选择性内皮素受体拮抗剂正在进行治疗CSPH的2期临床研究。目前为止,药物序贯肝移植仍是治疗POPH唯一有效的方法。

在过去一年中,NSBBs用于预防肝硬化失代偿、TIPS用于治疗及预防静脉曲张出血已获得国内外指南推荐,为临床有效防治肝硬化并发症提供了新方法。但是,肝硬化并发症仍需要更有效、安全、方便的防治措施,还有很多工作要做,未来依旧任重而道远。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。