沙库巴曲缬沙坦对射血分数保留型心力衰竭患者心脏功能和心肌纤维化的影响

祝咏英　占显

【摘要】  目的  探究沙库巴曲缬沙坦对射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者心脏功能和心肌纤维化的影响。方法  选择2022年5月- 2023年3月医院接受治疗的90例HFpEF患者作为研究对象，根据组间性别、年龄、身体质量指数等基线资料均衡可比的原则，采用随机数字表法分为常规治疗组与沙库巴曲缬沙坦组，每组各45例。常规治疗组对患者给予心力衰竭指南最佳推荐用药治疗，沙库巴曲缬沙坦组在推荐用药治疗基础上用沙库巴曲缬沙坦替换血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。两组治疗均持续6个月。治疗后观察评估两组治疗疗效、明尼苏达心力衰竭生活质量调查表（MLFHQ）评分、心脏功能[左室心肌整体做功指数（GWI）、整体做功效率（GWE）、整体有用功（GCW）、整体无用功（GWW）]、心脏纤维化程度[血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、舒张早期二尖瓣血流峰值/舒张晚期二尖瓣血流峰值（E/A）、C反应蛋白（CRP）、内皮素-1（ET-1）]及血清miR-26a-5p、miR-455水平。结果  治疗后，沙库巴曲缬沙坦组临床总有效率高于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者GWI、GWE、GCW、GWW各项心脏功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者上述指标均改善，但沙库巴曲缬沙坦组GWI、GWE、GCW大于常规治疗组，GWW小于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者MLHFQ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者MLHFQ评分均降低，但沙库巴曲缬沙坦组低于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者NT-proBNP、E/A、CRP、ET-1各项心脏纤维化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者上述指标均改善，但沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP、CRP、ET-1含量低于常规治疗组，E/A高于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者miR-26a-5p、miR-455水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者miR-26a-5p、miR-455水平均升高，但沙库巴曲纈沙坦组高于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  沙库巴曲缬沙坦能通过阻断血管紧张素Ⅱ的作用，增强HFpEF患者的心脏功能和降低其心肌纤维化及心血管疾病发生风险。

【关键词】  沙库巴曲缬沙坦；射血分数保留型心力衰竭；心脏功能；心肌纤维化

中图分类号  R541.6    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2024）07--04

心力衰竭（HF）是一种全球性公共卫生问题，影响约2600万人，其中射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）占半数以上。目前，HFpEF的治疗存在不确定性和争议[1]。近年来，血管紧张素受体拮抗剂沙库巴曲缬沙坦成为研究焦点，初步显示可能对HFpEF患者的心脏功能和心脏纤维化有积极影响，但其具体作用机制尚需进一步研究[2]。本研究旨在深入探讨沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者心脏功能和心肌纤维化的影响，以期为临床治疗提供新策略。

1  对象与方法

1.1  研究对象

选择2022年5月- 2023年3月医院接受治疗的90例HFpEF患者作为研究对象。诊断标准参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]。纳入标准：符合诊断标准；对研究所用药无过敏史。资料完整。排除标准：依从性差；肝肾功能异常；存在精神疾病；合并其他心血管疾病。根据组间性别、年龄、身体质量指数（BMI）等基线资料均衡可比的原则，采用随机数字表法分为常规治疗组与沙库巴曲缬沙坦组。常规治疗组男22例，女23例；平均年龄70.56±4.63岁；BMI 23.07±4.89。沙库巴曲缬沙坦组男20例，女25例；平均年龄71.52±5.43岁；BMI 22.26±4.02。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2  治疗方法

所有患者采用标准治疗方案。先使用利尿剂来减轻患者心脏的负担，然后添加肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，同时结合β受体阻滞剂。观察组将血管紧张素替换为沙库巴曲缬沙坦。在观察组更换药物之前，需进行药物洗脱。初次给药量定为每次25mg，每天2次。持续治疗6个月。

1.3  观察指标

（1）临床疗效：参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]，显效即心功能提升至Ⅱ级以上或成功控制心力衰竭情况；有效即心功能改善在Ⅰ～Ⅱ级之间或心力衰竭症状有所减轻；无效即心功能改善不及Ⅰ级水平或心功能恶化到达或超过Ⅰ级水平。总有效率=（显效+有效）例数/观察例数×100%。

（2）心脏功能：采用超声检查左室心肌整体做功指数（GWI）、整体做功效率（GWE）、整体有用功（GCW）、整体无用功（GWW）。

（3）生活质量评分：采用明尼苏达心力衰竭生活质量调查表评分（MLHFQ）评估[4]，总分0～105分，得分越高表示患者生活质量越差。

（4）心脏纤维化：血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）采用化学发光双抗体免疫夹心法检测（购自罗氏Roche公司，型号cobrash232），由检验科提供数据。舒张早期二尖瓣血流峰值/舒张晚期二尖瓣血流峰值（E/A）采用彩色多普勒超声心动仪（购自GE公司，型号VividE95），由超声医学科提供数据。C反应蛋白（CRP）水平采用免疫透射比浊法测定（购自Zybio公司，型号Zybio-Q8），由检验科提供数据。采用放射免疫法检测内皮素-1（ET-1）水平。

（5）血清miR-26a-5p和miR-455水平：从受试者外周静脉采集5ml血液，并用密度梯度离心法分离单核细胞。使用Trizol方法（试剂盒由美国Invitrogen公司提供）从细胞中提取总RNA，并通过反转录过程合成cDNA。利用实时荧光定量PCR技术（使用瑞士罗氏公司的Ultrospec3300 pro PCR仪器）对特定miRNA进行扩增，包括miR-26a-5p和miR-455，其引物由上海生工生物工程有限公司定制。PCR反应体系包含cDNA、上下游引物和ddH2O，扩增条件为初期95℃60秒，后续95℃30秒、60℃30秒、72℃15秒，共45个周期。以U6作为内参，通过2-ΔΔCt方法计算miRNA的相对表达量。

1.4  数据分析方法

运用SPSS 24.0统计学软件分析处理数据，计数资料计算百分率（％），组间率比较采用χ2检验；计量资料用“均数±标准差”表示，组间均数比较采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者临床疗效对比

治疗后，沙库巴曲缬沙坦组临床总有效率高于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 1。

2.2  两组患者心脏功能对比

治疗前，两组患者GWI、GWE、GCW、GWW各项心脏功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者上述指标均改善，但沙库巴曲缬沙坦组GWI、GWE、GCW大于常规治疗组，GWW小于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  两组患者MLHFQ评分对比

治疗前，两组患者MLHFQ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者MLHFQ评分均降低，但沙库巴曲缬沙坦组低于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4  两组患者心脏纤维化对比

治疗前，两组患者NT-proBNP、E/A、CRP、ET-1各项心脏纤维化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者上述指标均改善，但沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP、CRP、ET-1含量低于常规治疗组，E/A高于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5  两组患者血清miR-26a-5p和miR-455水平对比

治疗前，两组患者miR-26a-5p、miR-455水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者miR-26a-5p、miR-455水平均升高，但沙库巴曲缬沙坦组高于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3  讨论

沙库巴曲缬沙坦是一种结合了钠-脯氨酸肽酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的药物。其作用机制包括2个主要方面：一是缬沙坦通过阻断血管紧张素Ⅱ受体，降低血管紧张素Ⅱ水平，从而降低血压和减轻心脏负担[5]；二是沙库巴曲通过抑制脯氨酸肽酶，增加如利尿肽和布拉定肽等有益心脏的血管活性物质，这些物质有助于扩张血管、降低血压、减轻心脏负荷和改善心肌纤维化[6]。本研究对两组患者临床疗效分析显示，沙库巴曲缬沙坦组治疗后临床总有效率高于常规治疗组，MLHFQ评分沙库巴曲缬沙坦组低于常规治疗组。这可能是因为沙库巴曲缬沙坦能够提高患者心肌功能，降低患者心脏纤维化。

本研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦治疗后，患者的心肌做功指标（GWI、GWE、GCW）显著提高，且优于常规治疗组，而心肌无效做功（GWW）则显著降低，下降幅度亦大于常规治疗组。这些结果表明沙库巴曲缬沙坦有效增强了患者心脏的收缩和舒张功能，对心血管健康有显著益处。

本研究对NT-proBNP跟踪结果显示，治疗后沙库巴曲缬沙坦组患者血浆中NT-proBNP含量低于常规治疗组。这可能是因为沙库巴曲缬沙坦可以降低血压和降低心脏的前后负荷，导致NT-proBNP水平的下降[7]。患者的E/A指标在本研究中的变化也可证明这点，治疗后沙库巴曲缬沙坦组E/A高于常规治疗组。除此之外，一些研究也认为这和沙库巴曲缬沙坦有一定降低心脏炎症水平的功能有关[8]。本研究对CRP的跟踪结果也显示其在治疗后含量降低，两者相符。同时，在本研究中患者ET-1水平在治療后也明显降低，这证明沙库巴曲缬沙坦能够通过降低心脏及血管压力和减轻心血管炎症程度来降低患者心血管发生风险的可能性。

本研究发现，心脏疾病患者治疗后血清中miR-26a-5p和miR-455的水平显著升高，尤其在接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者中更为明显。miR-26a-5p可能通过减少心肌细胞凋亡和抑制心脏纤维化，有助于维持心脏结构和功能，对心力衰竭治疗尤为重要[9]。而miR-455可能通过调节心脏应激反应和代谢，改善心脏泵血效率和适应能力，对心脏衰竭患者的心脏功能有积极影响[10]。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦通过结合血管紧张素Ⅱ受体，降低血压，减少心脏负担。同时还具有一定的减轻炎症的功效。从而提高HFpEF患者心肌做功功能，降低其心血管疾病发病风险。不过本研究样本量较少且相对单一，后续仍需要更多实验性研究以证实沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者的临床疗效和具体作用机制。

4  参考文献

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[3] 中華医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志，2018，46（10）：760-789.

[4] Rector TS，Cohn JN.Assessment of patient outcome with the minnesota living with heart failure questionnaire：Reliability and validity during a randomized，double-blind，placebo-controlled trial of pimobendan[J].Am Heart J，1992，124（4）：1017-1025.

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[7] Pieske B，Wachter R，Shah SJ，et al.Effect of sacubitril/valsartan vs standard medical therapies on plasma NT-proBNP concentration and submaximal exercise capacity in patients with heart failure and preserved ejection fraction：The PARALLAX randomized clinical trial[J].JAMA，2021，326（19）：1919-1929.

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[10] Cai S，Chang J，Su M，et al.miR-455-5p promotes pathological cardiac remodeling via suppression of PRMT1-mediated Notch signaling pathway[J].Cell Mol Life Sci，2023，80（12）：359.

[2023-12-18收稿]