中医药防治慢性胰腺炎胰腺纤维化的机制研究*

张旭,余嘉惠,王丽娜

中国人民解放军海军军医大学,上海 200433

在全球范围内,每10万人中有13.5～52.4人患有慢性胰腺炎[1]。该病病因复杂,涉及遗传、毒性代谢、自身免疫等多种因素[2],其病因及临床分期和严重程度评估主要有TIGAR-O分类系统和 M-ANNHEIM分类系统两种[3-4]。中西医结合治疗能够有效缓解慢性胰腺炎患者症状,减慢疾病进程[5-7]。研究发现,慢性胰腺炎的发病机制为:各种损害使胰腺局部触发促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)等,胰腺纤维组织替代实质组织以修复损伤,而过度修复导致胰腺纤维化[6]。研究发现,酒精可导致毒性代谢物升高,实质细胞转变为促凋亡状态并激活胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells,PSCs),加快疾病进程[7]。慢性胰腺炎免疫球蛋白和纤维蛋白原显著上调,蛋白水解活性增加[8],或与体液免疫应答和伤口愈合及组织自溶相关。

本文整理了国内外相关文献,总结中医药防治慢性胰腺炎胰腺纤维化的机制,以期为中医药临床研究提供参考。

1 慢性胰腺炎及胰腺纤维化的病因病机

中医古籍中没有胰腺器官名称或慢性胰腺炎病名的记载,而《难经》《医学衷中参西录》所载“散膏”,《医纲总枢》所载:“生于胃下……连脾肉边,中有一管,斜入小肠。”“位居中焦化甜肉之汁,藏精微物质。”均描述了类似胰腺的解剖位置和生理功能,病名有“腹痛”“腹泻”“脾心痛”等,与慢性胰腺炎的临床表现相似。

胰腺纤维化为慢性胰腺炎的发展阶段,致病因素虽各不相同,“有得之于食,有得之于水,有得之于忧思,有得之于风寒……病可愈矣。”但“久病必瘀,久病必虚”“血瘀为积之标,虚损为积之本。”故其中医病机可概括为脏腑受损,实邪内生而蕴里不散。“诸脏受邪,初未能成积聚,留滞不去,乃成积聚”,疾病过程中“虚”与“瘀”互为因果,标本虚实夹杂,致病迁延难愈。

2 慢性胰腺炎及胰腺纤维化的中医治疗

2.1 辨证论治中医治疗慢性胰腺炎多从疾病特点出发,结合病因病机分期辨证论治:首辨缓解期和急性发作期,缓解期脏腑虚损,强调顾护脾胃,以益气养阴、健脾利水、活血消癥为治本;发作期病位多涉及肝、胆、脾、胃,根据“气滞”“湿热”“血瘀”“痰凝”“腑实”辨证之不同,多采取疏肝理气、活血止痛、清热除湿、消食化积等治标之法。“凡使血气沉滞留结而为病者,治须渐磨溃消,使气血流通,则病可愈矣。”可在疾病不同阶段采用“调少阳、化痰浊、行气血”不同治法[10],“立足中土,扶阳抑阴”,兼补肾、活血、通络、清泻郁热[11]。

胰腺纤维化的中医药治疗基于“脏腑受损,实邪内生”的病机特点及“久病入络”“久病必虚”的病证特点,以“通补兼施”为治则[12],重视脏与腑的整体辨治,灵活运用六经八纲辨证[13]等理论,重视“未病先防,既病防变,愈后防复。”总以健脾疏肝补肾、益气养血,辅以活血通络、养阴生津、消食化积、宣化脾湿等[14]。

消化系统常见病急性胰腺炎中医诊疗指南(基层医生版)建议中医药联合西药使用,以中医治疗为主,逐步用中医替代西药,在保证疗效的同时充分发挥中医药治疗慢性胰腺炎的优势和特色[15]。见图1。

图1 中西医治疗慢性胰腺炎示意图

2.2 具体方药根据不同的辨证分型,慢性胰腺炎急性期可用柴胡疏肝散合清胰汤、龙胆泻肝汤合茵陈蒿汤、大柴胡汤合茵陈蒿汤、膈下逐瘀汤、大承气汤合保和丸等(表1);恢复期可选参苓白术散合理中丸、小建中汤、桂枝茯苓丸合膈下逐瘀汤、肾气丸或二仙汤等(表2)[8]。此外,大柴胡汤联合桂枝茯苓丸可和解少阳、清泻阳明,治疗辨病为少阳阳明合病[16];自拟清胰化积汤可清利湿热、活血解毒,治疗慢性胰腺炎湿热型[17];和血逐邪汤调和肝脾[18],膈下逐瘀汤活血止痛,配伍不同方药可理气通络或养阴生津以治肝脾不和、气滞血瘀等症[19];或有用柴芍六君子汤、补中益气汤、柴胡桂枝汤及升阳益胃汤等以气、水、血共治,调和营卫兼顾标本虚实[20]。

表1 治疗慢性胰腺炎急性期方剂及其抗胰腺纤维化机理

表2 治疗慢性胰腺炎缓解期方剂及其抗胰腺纤维化机制

中成药指南中推荐实证用胰胆舒颗粒利胆护胰,行气活血止痛;血府逐瘀口服液活血化瘀;虚证用复方谷氨酰胺胶囊健脾益气。其他治疗慢性胰腺炎属实证的有逍遥丸,虚证的有参麦颗粒、四君子丸、六君子丸、小建中片、人参健脾丸、柴芍六君子丸(表3)及四君子汤加减化裁的胰泰复方[21]。

表3 治疗慢性胰腺炎相关中成药及功效

3 中医药抗慢性胰腺炎胰腺纤维化的机制

胰腺纤维化是一个高度动态变化的过程,PSCs的激活被认为是胰腺纤维化的开始[22]。对胰腺中不同细胞群的早期研究表明,PSCs是胰腺散布在腺泡间和小叶间隙之间的静止成纤维细胞群,储存富含类视黄醇的细胞质脂滴。PSCs失去细胞质脂质时,则开始表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)以及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白,包括胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ、纤连蛋白和层粘连蛋白。因此,各种理化因素可导致胰腺组织受损,PSC激活,ECM生成和降解失调,受损细胞释放多种细胞因子,通过多种信号通路参与胰腺纤维化的过程。

目前,中医药抗纤维化研究多与抑制PSC活化、调节ECM过度产生和降解、减少巨噬细胞极化及抑制炎性因子释放、干扰氧化还原反应、调节胰腺微环境等相关。

3.1 抑制PSC活化PSC活化作为胰腺纤维化的关键过程,涉及的信号通路有转化生长因子-β/Smad信号通路(transforming growth factor-β,TGF-β/Smad)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径、哺乳动物雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)靶点、核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)途径等[23]。

柴胡皂苷[24]、苦参碱[25]可通过抑制TGF-β1/Smads途径下调TGF-β1、Smad2的表达,抑制PSC的活化;葛根素[26]、柚皮素[27]可抑制PSC的MAPK磷酸化;柴胡桂枝干姜汤[28]、大黄丹参水煎液[29]可通过JNK/mTOR信号通路诱导抑制PSCs激活,阻止胰腺纤维化;雷公藤甲素可抑制NF-κB/p65及IL-6蛋白的表达,减弱PSCs的活化,降低细胞增殖、迁移能力[30]。

3.2 减轻炎症细胞浸润,减少巨噬细胞极化巨噬细胞在免疫调节、稳态维持以及组织损伤修复等方面发挥重要作用[31],主要有参与启动和维持炎症反应的M1(典型活化型)和参与炎症消退的M2(选择活化型)两种极化表型[32],诱导M1型极化会促进肝组织纤维化-炎性微环境改变[33]。

大柴胡汤、吴茱萸汤、小建中汤[34]及甘草活性成分甘草查尔酮A[35]可诱导减少巨噬细胞相关趋化因子的释放,以减弱胰腺中巨噬细胞的浸润和 IL-6 表达,抑制胰腺纤维化。紫草宁[36]、甘草查尔酮A[34]可抑制MAPK信号通路活化(p38/JNK通路/NF-κB),减轻内皮细胞炎性损伤,下调参与炎症反应的基因转录和蛋白质翻译,参与介导抗纤维化。蒲公英叶中提取的总类黄酮可通过预防 NLRP3 炎症小体活化减轻炎症细胞浸润及胰腺纤维化[37]。

3.3 调节ECM降解和生成细胞外基质是指多细胞有机体中,细胞周围由多种大分子组成的复杂网络,在损伤、感染等情况下其化学成分和功能会发生改变。TGF-β、IL-13等细胞因子可促进ECM的产生,或调节基质金属蛋白酶,巨噬细胞、肌成纤维细胞等免疫及炎症细胞也可通过多种方式调节ECM[38]。

大黄素治疗组大鼠血清MMP-2、MMP-9升高,TIMP-1降低,提示大黄素可促进胰腺细胞外基质的降解[39]。柚皮素可干扰PSCs活化以及FN、COL1A1等重要胞外基质蛋白的合成[38]。黄芩素可降低多种细胞因子水平及I型胶原,一定程度上减少胶原沉积,抑制胰腺纤维化[40]。大承气汤可抑制大鼠胰腺组织Wnt/β-catenin通路的激活,降低胰腺组织Wnt和蛋白表达[41]。大柴胡汤[42]、大柴胡汤合桂枝茯苓丸[16]、加味小柴胡汤[43]、柴胡皂苷[34]可抑制TGF-β/Samd信号通路活化,调节MMP-1/TIMP-1的平衡,促进胶原降解,减少ECM的形成和胰腺损伤。加味小柴胡或可通过上调MMP-13表达减缓和逆转胰腺纤维化。

3.4 调节氧化应激过程氧化应激的增加被认为是慢性胰腺炎病因和病理学的潜在机制。氧化应激可促进PSCs激活并增强其增殖转移能力,引起胰腺纤维化[44]。慢性胰腺炎患者的抗氧化状态受损,胰腺腺泡细胞氧化应激增加,导致大规模炎症反应,最终导致组织和功能变化。储存还原谷胱甘肽(glutathione,GSH)所需微量营养素的缺乏会影响氧化应激过程。随着疾病的发展,胰腺腺泡细胞中的GSH和甲基逐渐耗尽,进一步增强自由基活性,更易诱发炎症反应,胰腺炎发作的频率也会随着GSH和甲基进一步减少而增加,见图2。联合抗氧化剂(包含维生素E、维生素A、类胡萝卜素和硒)较单一抗氧化剂补充剂治疗可能更有效。

图2 氧化应激在慢性胰腺炎引起炎症因素之一

目前已发表文献中通过影响氧化应激过程干预胰腺纤维化的中药单体有大黄丹参[29]、人参皂苷[45]、甘草查尔酮A[34]等。胰泰复方[46]可以通过下调内质网应激状态进而减少胰腺腺泡细胞的凋亡。其他如肉桂粉[47]可通过调节葡萄糖代谢和肝糖异生等途径降低空腹血糖,提高总抗氧化能力,降低白细胞介素,改善血浆氧化应激标志物,未来或许可以应用于纤维化的治疗中。

3.5 其他相关机制近年来,对胰腺纤维化的研究取得了较多新进展,遗传或外部胰腺时钟破坏会加剧纤维生成和外分泌不足,长期使用降血糖药物如GLP-1R激动剂,可能会引起PSC慢性激活或导致PSC增殖,但不会增加炎症介质的释放[48]。葛根芩连汤可促进慢性胰腺炎大鼠中GLP-1的释放,改善胰岛β细胞功能,增加血清胰岛素含量,调节胰高血糖素释放,调节血糖,改善胰腺内分泌功能[49],也可以通过改变肠道微环境调节胰腺外分泌功能影响慢性胰腺炎预后[50]。

在促进血管新生方面,血府逐瘀胶囊或许对纤维化有一定抑制作用,可通过调节VEGFA、VEGFR2等促血管新生信号分子提高血流速[51]。另有研究发现,具有潜在抗纤维化作用的药物还有绿茶儿茶素衍生物、青蒿提取物等[52-53]。

4 总结与展望

中医通过对慢性胰腺炎临床表现及病理特点的研究,形成对慢性胰腺炎治疗的思路与原则,对该病的治疗手段做了补充,能减轻患者痛苦,减缓甚至逆转胰腺纤维化。但目前临床上应用的一些药物和方剂循证医学证据不足,抗纤维化具体机制不明确。慢性胰腺炎病因不明确,机制复杂,胰腺纤维化的研究也受到诸多限制,未来可从中医药分子机制、生物利用度、药物组方等多方面考虑,将实验研究与临床设计结合起来,为中医治疗慢性胰腺炎、抑制或逆转胰腺纤维化提供更多支持。