重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究

吕 霞,肖 莉,周启明,王 馨,苏 安,吴炜新,吴辉塔

(厦门大学附属中山医院肿瘤科,福建厦门,361004)

随着近年来肿瘤新药尤其是分子靶向治疗药物不断涌入临床,许多晚期恶性肿瘤患者的临床疗效和生存质量有了较大提高[1]。2007年8月～2010年3月,本院应用重组人血管内皮抑制素(恩度)联合化疗治疗51例晚期恶性肿瘤患者,取得了较好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全组51例经诊断确诊的晚期恶性肿瘤患者,其中男41例,女 10例,年龄36～83岁,中位年龄52岁。肿瘤原发部位分别为:非小细胞肺癌31例,食管癌6例,胃癌 6例,原发性肝癌3例,鼻咽癌1例,胰腺癌 1例,乙状结肠腺癌1例,原发灶不明2例。51例患者均为晚期恶性肿瘤,合并有多脏器转移或骨转移。KPS评分均在60～80分之间。

1.2 方法

恩度应用方法为:恩度7.5 mg/(m2·d)加入500 mL生理盐水中静脉滴注。连续给药14 d,休息7 d,21 d为1个周期。联合化疗的方法根据患者不同疾病给予不同的化疗方案:肺癌患者予含铂类药物加吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西紫杉醇等;食管癌患者予顺铂加氟脲嘧啶或多西紫杉醇;胃癌患者予表阿霉素加顺铂、氟尿嘧啶;原发性肝癌患者予表阿霉素、氟尿嘧啶肝动脉介入化疗;鼻咽癌患者予顺铂加紫杉醇;胰腺癌患者予吉西他滨加奥沙利铂。21 d为1个周期,连续治疗2周期后评价疗效。治疗期间注意监测患者血象、肝肾功能、心电图,重点患者复查心脏彩超以监测心脏射血分数。根据检查结果给予升白、营养心脏、保肝护肾等治疗。

1.3 疗效判定

按照WHO恶性肿瘤治疗评价标准和RECIST疗效评价系统评价近期临床疗效,完全缓解(CR):所有病灶最大一维直径的总和消失,≥4周;部分缓解(PR):病灶缩小≥30%,≥4周;稳定(SD):介于PR与进展(PD)之间;进展(PD):病灶增大≥20%。临床受益率(CBR)(%)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。按照WHO药物毒副反应评价标准评价毒副反应。

2 结 果

2.1 临床疗效

51例患者近期临床疗效见表1。远期疗效:随访至2010年7月底止,共有18例晚期癌症患者仍然生存,33例晚期癌症患者死亡。非小细胞肺癌31例患者中,生存12例,死亡19例,中位生存期为14个月。

表1 恩度联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的近期治疗结果

表2 恩度联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的近期毒副反应[n(%)](n=51)

2.2 毒副反应

①血液系统:主要为骨髓抑制反应,包括白细胞下降、血小板下降、血红蛋白减少等,无出血病例发生。Ⅲ～Ⅳ度毒性反应的患者达 17例(33.3%)。②消化系统:主要为恶心、呕吐、腹泻等。无Ⅲ～Ⅳ度毒性反应的患者。③心血管系统:共有3例(5.9%)患者发生心律失常。均为Ⅰ度,无Ⅱ～Ⅳ度毒性反应的患者。其中1例非小细胞肺癌患者应用2周期恩度联合多西紫杉醇后出现心律失常,故停用恩度。④其他:1例出现胸痛后停用恩度,1例用药3周期后出现咯血,初期为少量血丝痰,继续应用恩度到第4周期时出现咯血痰,疗程结束停用恩度后,咯血停止。4例患者用药后3～5 d时出现皮疹,Ⅲ～Ⅳ度发生率为2例(3.9%),给予抗过敏治疗后好转。全组无药物的副作用导致的死亡病例发生。见表2。

3 讨 论

对血管生成调控机制的研究与认识,是肿瘤抗血管生成治疗的重要基础。肿瘤血管生成是指从已存在的微血管上芽生出新的毛细血管的过程。生理条件下的血管发生过程是一种严格受控的过程,只见于发育、再生和创伤修复等情况下;病理条件下肿瘤的血管生成,则是一种持续、无控性的过程[2]。在肿瘤血管生成的复杂过程中,肿瘤细胞是组织者,它能过量表达几种促血管生成因子,分泌多种酶;从细胞外基质中调动血管新生需要的蛋白和酶;征募宿主细胞,如巨噬细胞、淋巴细胞、纤维细胞等,使其分泌促血管生成因子,刺激内皮细胞分泌多种酶[3]。新生的血管生长速度是正常组织的50～200倍,血管缺乏周细胞,且基底膜不完整,新生血管内皮细胞还表达多种生长因子,故刺激肿瘤细胞增殖,不仅加速了肿瘤生长,而且使癌细胞具有侵袭、转移的潜能,易进入血液循环、并向腹膜、肝脏、其他脏器转移。实验证实恩度对恶性肿瘤细胞的血管生成有抑制作用,而对正常创伤组织的修复的血管生成无明显影响[4],血管生成抑制剂作用的特异性,是临床治疗恶性肿瘤的重要基础[5]。Ⅱ～Ⅲ期临床研究表明,恩度与化疗联合使用有协同的抗肿瘤作用[6-7]。国家食品药品监督管理局(SFDA)在2005年9月批准了恩度联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的适应证。研究表明:恩度和顺铂联合使用能产生协同的抑制人血管内皮细胞(HUVECs)增殖和克隆形成作用,并增强了诱导人血管内皮细胞(HUVECs)凋亡。在迁徙/侵袭和管道形成等指标上,恩度联合顺铂也产生了协同的抗血管形成作用[8]。

本研究治疗结果显示,恩度联合全身化疗治疗晚期恶性肿瘤取得了较好的有效率和生存期,毒副反应均可以耐受,尤其是应用在早期首次治疗的患者中可以见到较好的疗效。

由于恩度是通过抑制肿瘤新生血管而间接使肿瘤细胞生长受限或停止生长,故临床上以多疗程、持续治疗为宜。由于恩度的半衰期较短,故需要连续14 d持续静脉注射,这给患者带来诸多不便,也使患者的依从性下降,并且为改善远期治疗结果带来障碍。因此,本研究小组希望制药机构能够制造出更有利的药物剂型,以更好地满足临床患者的需求。

[1] 张海燕,孟 静,米海鹏.肿瘤靶向治疗药物研发进展及疗效评价[J].海军医学杂志,2011,32(3):205.

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