女性围绝经期健康大讲堂（之八）

文◎刘晓霞

雌二醇才是机体真正需要的雌激素——对教科书雌激素分类的异议

更年期女性缺乏的雌激素是雌二醇

围绝经期的研究与讨论是医学领域的一个重要突破——揭示了围绝经期综合征是由于激素缺乏引起的，是可以治疗和预防的。更重要的意义还在于预防绝经后约10～15年出现的骨质疏松、心脑血管病、老年性痴呆、癌症等这些严重影响老年人生活质量及加重家庭和社会负担的远期并发症。

雌激素主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。在卵泡发育过程中，先经LH刺激卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在FSH刺激下转化为雌二醇，即“双细胞双促性素作用模式”。此外肾上腺皮质、胎盘和雄性动物睾丸也有分泌。这里雌激素的定义是雌二醇，是生育期女性的起作用的雌激素，40-400pg/ml的波浪式的周期性变化赋予女性生育能力，怀孕时达2000pg/ml；其一定的基础分泌（50pg/ml）维持各组织细胞正常的新陈代谢和内环境稳定；更年期女性急剧减少和缺乏的雌激素也是雌二醇（0-20pg/ml）；那为什么女性几十年来补充的雌激素不是缺乏的雌二醇，而是孕马雌酮（倍美力，也叫结合雌激素）呢？这是因为口服雌二醇不能利用（90%被胃酸、肠道微生物分解，吸收的10%在肝脏转化为雌酮），80年前偶然发现孕马尿中提取的雌酮因为有10%的雌二醇活性，口服能缓解妇女潮热、出汗等更年期综合征而受到追捧，久而久之就成了雌激素的代名词。实际上卵巢分泌的和更年期女性缺乏的是雌二醇不是雌酮，雌二醇才是女性一生都离不开的激素。

雌激素分类——来自教科书的误导

几乎所有教科书都把雌二醇及其代谢产物雌酮、雌三醇，甚至进一步的代谢产物雌酚酮因为有少许雌激素活性也叫做雌激素，都归类为天然雌激素，让人们觉得如果主要雌激素雌二醇补不进去，退而求其次地补充雌酮和雌三醇能达到补充雌激素的目的也可以，但实际上不可以，这些代谢产物是不能代替雌二醇的，原因讨论如下。

从生理学的角度来看，这种缺雌二醇补雌酮的做法是违背生理的：血清雌二醇与雌酮的比例在生育期妇女中为2∶1（雌酮主要是雌二醇的代谢产物，主要经过肾脏排泄，是不起任何生理作用的代谢垃圾），而在绝经后妇女中为1∶2 ，而这种失调期，正是人的机体频繁出现问题（乳腺增生和乳腺癌、子宫肌瘤）的时期；补充雌酮，无异于加重这种比例失调，加重身体的问题。有研究证明，绝经后妇女两者的异常比值可能是造成乳腺增生、子宫肌瘤，增加冠心病和乳腺癌风险的因素。生理学告诉我们：身体缺乏的和应该补充的是雌二醇。正确的做法就是模拟或复制生理，提高雌二醇的水平，降低雌酮的水平，使二者的比例趋于正常的生理平衡。

两种雌激素的代谢结局：雌二醇在机体内约有80%经17β脱氢酶（HSD）氧化为雌酮（E1，15%）和硫酸雌酮（E1S，65%，经肾脏排出），20%代谢为雌三醇、硫酸雌二醇、二羟基雌二醇。换句话说，在生育期人的机体是不需要雌酮的，一是因为雌二醇浓度高，二是因为其活性是雌酮的10倍，雌酮只是其氧化代谢产物，虽然存在于机体，但它是机体要排除的垃圾，而人体把这些身体已经过肾脏废弃、从尿中排泄掉的垃圾重新收集起来，废物利用做成药物，强行让身体长期接受，非常不符合生理就可能造成问题。雌酮的危害：进一步代谢成致癌物：儿茶酚雌激素，部分为致癌物质； 进一步代谢为醌类自由基；上述两者都与蛋白质和核酸结合导致细胞损伤和诱发癌症；自由基加速机体老化、损伤机体的三大抗凝系统导致血栓；代谢速率越快，细胞损伤作用和致癌性越强，雌酮代谢速率比雌二醇快10倍（不同雌激素活性不同的主要原因是雌激素受体复合物占据细胞核的时间不同），使有害代谢废物在组织堆积，会产生严重副作用。

长期以来，教科书把雌二醇、雌酮、雌三醇都归类为天然雌激素，给临床造成误会：既然都是天然的，补哪一种都可以。但事实上对身体内存在的天然物质还应分有用和无用的，就像尿素是机体蛋白质的代谢产物，一度存在血中也是天然或生理的，但属于无用的垃圾，经过肾脏被排泄了，我们不能再“补”给身体一样。被氧化的代谢产物怎能和原型雌二醇相比？！其实真正的雌激素就是雌二醇，其他两个代谢产物都不能叫雌激素，或者叫雌激素代谢产物才能正本清源。

更年期——雌酮取代了好雌激素雌二醇：更年期来了，随着雌二醇的严重缺乏，FSH升高，芳香化酶活性增强，增加了周围脂肪和肌肉组织雄烯二酮向雌酮的转化，所以雌酮下降不明显，发生了雌二醇和雌酮比例的倒置。这似乎是机体的一种代偿，但这种代偿并不能挽回机体缺乏雌激素的命运，相反如果转化越多，特别是肥胖个体转化率越高，发生乳腺癌的几率越多。那是因为此时雌二醇缺乏了，雌酮就和雌激素受体结合，但活性低，和雌激素受体结合的时间短，需要雌酮的量就多，造成其代谢垃圾“雌毒”大量堆积在组织产生刺激作用（增生），其进一步的代谢产物具有致癌性，所以造成乳腺癌风险增加。

关于雌酮和雌二醇之间可互相转化的争论：一些书籍论及雌酮和雌二醇之间可互相转化，导致医生认为补充雌酮不是也相当于补充了雌二醇吗？虽然研究证明，二者之间虽然可以互相转化，但是为什么要转化呢？转化条件呢？转化率呢？这些都没有专著详细阐述。笔者对此的疑问是：第一：既然是雌激素之一，有雌激素的活性，就能和受体结合，没有必要非经过转化才起作用；其二：雌二醇氧化为雌酮容易，但雌酮还原为雌二醇比较难，需要类固醇还原酶的水平、活性、还需要能提供电子的抗氧化剂，在这个自由基以前所未有的速度制造出来，氧化应激几乎普遍存在的更年期女性，这些条件都不是很足够，据研究显示，此转化率不到5%。有些中药含大量的抗氧剂，有一定缓解更年期综合征的作用，可能与其能促进部分雌酮向雌二醇转化有关，但是不能根本解决雌激素缺乏的问题。

新的国际绝经学会指南已经明确指出：不同类型HRT及其具体治疗方案之间存在着差别，它们不一定会产生同样问题、对代谢产生同样影响，因此对于HRT不能一概而论或简单归为一类；理想情况下，每种HRT治疗药物（激素制剂）均应有详细而充分的数据资料；由于不同药物的效价、合成及组分、以及给药方法之间可能存在差异，因此不能将一种产品的试验结果简单推论至其他产品。在此，已经揭示补充雌二醇与补充雌酮可能是完全不同的结局。

雌酮——坏雌激素

早在1993年，H.Leon Bradlow， M.D和美国Strang-Cornell癌症中心及其他杰出的研究者都发现雌酮的代谢产物之一——16-羟雌酮是促进细胞增生和增值，甚至引起激素反应组织的癌变的“坏雌激素”；国内权威专家也提到乳腺癌目前已上升到妇女恶性肿瘤第一位，发病率为45～50岁较高，绝经后发病率上升，可能与年老雌酮含量提高有关；多年来致力于妇科领域研究的DianeF·Merritt博士，2001年12月从刚刚摘除的子宫肌瘤活捡取样中发现，在瘤体中不规则分布着大量类雌激素代谢垃圾——雌酮物质，这令DianeF·Merritt博士很意外。随即他又对50名乳房肿块、卵巢囊肿、子宫肌瘤患者的切除物进行分析，结果惊人的一致，即都发现了这种物质。进一步实验证实：这种物质是激素代谢垃圾雌酮与大量沉积毒素的聚集体，在体内生成后不断“流窜”，刺激腺体、血液、骨骼、器官，导致细胞增生、肿大甚至产生细胞变异、癌变，这是目前发现的对女性身体伤害最大的沉积毒素，被命名为“雌毒”。美国神经骨科博士，营养学学士，美国执业医师，美国抗衰老医学协会会员黄颖2009年在中国做有关荷尔蒙与疾病的讲学中直言，雌酮为“坏”雌激素；美国生殖内分泌专家舒瓦兹贝恩大夫：当妊娠雌酮第一次在市场上出现时，它仅仅用于短期内治疗潮热，但是后来它的用途被扩大了（我想补充一点，这是在没有任何研究结果的情况下），被应用于荷尔蒙替代疗法中，长期治疗各种更年期症状。我认为在更年期后，任何一种荷尔蒙替代疗法都应该使人免于患心脏病，但妊娠雌酮就没有这样的作用。大多数内分泌医生用缓解症状的方法来治疗更年期。他们认为只要妇女不再出现潮热现象，就是使用了正确的治疗方法，但事实并非如此。不同雌激素的效价、代谢及给药途径之间的严重差异引起了国际学术界的重视。最近国际上多项临床研究也证实口服雌酮（结合雌激素）刺激乳腺增生和原癌基因表达，而经皮雌二醇就没有这些副作用。

孕马雌酮的大规模循证医学研究

国际大规模临床验证HERS（美国20个中心2763例绝经期妇女参加）：2000年将作为HERS-II期试验的结果发表在JAMA杂志上，口服雌酮（孕马尿中提取），会引发心脑血管病急性发作，未见可以阻止骨质疏松所引起的骨折，而且，不少受试对象尿失禁症状反而加重，静脉血栓栓塞性疾病发生率增加大约3倍，胆道手术率亦增加。

美国NIH组织的WHI大规模临床验证（27348例）：口服雌酮（孕马尿中提取）使乳腺浸润癌比预先设定的风险范围高出了26%；脑卒中、肺栓塞、子宫内膜癌、结肠/直肠癌、股骨颈骨折以及意外死亡其风险也都增加达15%。静脉血栓栓塞性疾病增加110%，脑卒中增加41%，冠心病增加29%，乳腺癌增加26%以及胆道手术增加48%。试验被迫中止。

2007年4月19日，Lancet在线提前发表了“百万妇女研究”（MWS）的最新结果，研究表明，激素(雌酮)补充治疗（HRT）可增加妇女患卵巢癌的风险；服用类固醇Livial(tibolone，替勃龙)的停经期后妇女发展乳腺癌的风险比非用者高45%，而服用仅含雌激素的HRT(激素替代治疗)风险增加30%；服用雌激素-孕激素复方HRT的妇女乳腺癌风险明显升高2倍。

如果把身体已经排出的被科学家命名为“雌毒”的硫酸雌酮再补进身体，其进一步的代谢产物具有致癌性和氧化性，这是孕马雌酮其在这些大规模的临床验证中经不起考验的根本原因。澳大利亚亨利王子医院荣休院长、著名内分泌专家亨利·伯格（Henry·Burger）尖锐而形象地对WHI研究发起了抨击，认为“这是一项在错误的时间、针对错误的对象、使用错误的药物的错误的研究”。但是在笔者看来，WHI的研究结果不是说明真正的雌激素（雌二醇）不好，而是说明用孕马的雌激素代谢垃圾雌酮用于人类雌激素的补充治疗不是一种好方法。

高雌酮，低雌二醇是现代生活方式病

现代女性35岁以上普遍雌二醇不足，有的甚至20多岁就缺乏，分析原因为，污染：各种食物、空气、水和电磁波等的污染损伤卵巢细胞；自由基：社会进入全民饱食时代，食物的极大丰富，摄入过多高热量及垃圾食物，大量摄入使自由基产生增多；抽烟、大量应酬喝酒等使敏感的卵巢细胞受损；电脑族久坐、紧闭的车门、房门等使卵巢细胞缺血、缺氧，加重卵巢受损；饮食单一营养微量元素和植物营养素（抗氧化剂）缺乏等使敏感受损卵巢细胞难以修复，不适当的运动和饥饿减肥使卵巢细胞雪上加霜；HPO轴受损：紧张、压力、熬夜、军训、剧烈运动、营养不均衡等使产生类固醇激素的HPO轴受损；身体应急对皮质素需求大大增加，性激素终末产物雌二醇通路衰竭，雌二醇产生减少等；过度节食：雌二醇合成的原料胆固醇缺乏；这些原因直接引起卵巢分泌的雌二醇减少，促使性腺激素增加，芳香化酶活性增加，加快外周脂肪及肌肉等组织雄激素向雌酮转化；而由于自由基的增加不仅使得雌酮很难还原为雌二醇，甚至睾酮也在女性体内堆积，难于还原为雌二醇，这也是现代女性PCOS（高雌酮、高雄）发病明显增多的原因之一。

雌酮大量存在于哺乳动物的脂肪、肌肉、乳汁和尿液中，食物的极其丰富使得人们有机会大量摄入这些肉制品和奶制品，可能增加坏雌激素雌酮引起子宫肌瘤和乳腺增生等。环境中污染的雌激素也主要是坏雌激素雌酮，雌二醇从体内直接排出的很少，即便是少量排出，也很容易被空气氧化为雌酮。

因此，35岁以上的女性适当补充经皮雌二醇，提高血中雌二醇的水平有助于降低雌酮，最主要使雌酮不起作用而从身体排泄，防治其引起乳腺增生，子宫肌瘤等，还有抗衰老，延缓更年期到来的保健作用。补充的方法和更年期不一样：在月经第3～5天开始补充，用10～12天经皮雌二醇即可，目的给力主卵泡的发育成熟及雌二醇达到200pg/ml及诱导LH排卵峰的正常形成促使排卵成功并形成黄体，使孕激素也能正常分泌，减少了低孕酮及月经紊乱及更年期功血的发生率。

雌二醇可提高更年期女性血中雌二醇的浓度

马尿雌酮因为副作用大，被使用者畏惧以后，人们试图通过大剂量口服微粉化的雌二醇或者戊酸雌二醇增加血中雌二醇的浓度，但是，所有口服雌激素无论是天然还是合成的药物，经过肝脏首过效应后都大大增加雌酮（被科学家命名为“雌毒”）浓度，5倍于雌二醇浓度。后来的研究发现，像雌二醇这样奇特的脂溶性类固醇小分子物质，是细胞内受体激素，自由进出细胞，非常容易经皮吸收，是所有药物中最容易经过皮肤吸收者，这真是女性的福音。经过皮肤吸收的雌二醇，不受首过效应支配，直接补充身体需要的雌二醇，没有血栓和乳腺肿瘤等风险。研究表明：经皮补充苯甲酸雌二醇软膏提升血中雌二醇的效率是口服戊酸雌二醇的10倍，而且体内没有雌酮等代谢垃圾的堆积。雌二醇的基础研究显示有抗氧化、抗炎、抗血栓、抗癌等广泛的生理作用。

绝经期妇女激素治疗给药途径是目前研究热点，其中经皮雌二醇补充是未来的趋势，在美国补充雌激素的女性中70%采用经皮乳膏或贴剂补充雌二醇。

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人体需要的雌激素就是雌二醇，雌酮和雌三醇都不是女性真正需要的好雌激素，是雌激素雌二醇的代谢产物，是机体抛弃和无用的垃圾。更年期女性缺乏和真正需要的雌激素也是雌二醇！补雌二醇和补雌酮有天壤之别，因为其作用、活性、代谢结局完全不一样而导致最后的效果可能完全不同。雌酮因为活性低，代谢垃圾多，有一定的致病性（FDA列为致癌物质，科学家称“雌毒”），应避免补充，避免口服雌激素增加雌酮。两种激素的差异已引起国外学者的重视。而国内在这方面的研究甚少，多年大量补充雌酮而没有任何一家医院检测雌酮，笔者在此以异议抛砖引玉，希望引起国内生殖内分泌领域的专家重视，加大其基础及临床研究，至少在生殖内分泌科增加雌酮项目的检测。目前经皮雌二醇国内也有生产，如麦迪海药业独家专利技术的苯甲酸雌二醇软膏（意泰丽®），吸收率和活性高而稳定，受到使用者好评。