脂联素对终末期肾病患者心血管疾病危险因素影响的研究

魏学全，马清明，孔玉科，肖春泽，黄春珍，柳 琳，王芳洁，李晓钟

（1.临夏州人民医院，甘肃 临夏 731100；2.兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030）

心血管疾病是终末期肾病（ESRD）患者死亡的主要原因（约占40%～50%），ESRD患者的心血管疾病死亡率是普通人群的10～30倍，心血管疾病已成为影响ESRD患者生存率和致残率的重要因素[1]。然而，一些大样本的临床研究显示[2]，那些已被证实为普通人群心血管疾病的危险因素，如高胆固醇、高体重指数在ESRD透析人群中却与高生存率存在正相关。这种在ESRD患者与一般人群中相矛盾的现象，临床称之为“逆流行病学”现象[3]。同样，脂联素（ADPN）在ESRD患者中所表现出来的生物学效应，与其在其他代谢疾病中的作用也有某些不同[4]。ADPN是脂肪细胞分泌的一种激素，有调节脂类、糖类物质代谢，增加胰岛素敏感性，抗炎、抗动脉粥样硬化的作用[5]。与正常人群相比，ESRD患者ADPN水平远远高于心血管事件发生率更低的正常人[6]。在ESRD患者中，高血浆ADPN预示较低的心血管事件发生率[7]。微炎症状态、低营养状况和脂质代谢紊乱是ESRD患者合并心血管疾病的重要危险因素[8]。越来越多的临床研究显示[9]，ESRD患者存在以炎症为主的营养不良-炎症反应-动脉粥样硬化综合征（M I A），这是导致ESRD透析患者过早死亡的主要因素[10]。然而，ESRD合并心血管疾病患者血清ADPN水平与心血管疾病危险因素间的关系目前并不清楚。为此，我们选择ESRD合并心血管疾病的患者进行研究，探讨血清ADPN水平对ESRD合并心血管疾病患者营养状况、脂质代谢、炎症因子等危险因素的影响，为临床对ESRD的防治提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2009年1月至2011年9月兰州大学第二医院肾内科及临夏州人民医院肾内科住院的ESRD患者216人，其中合并心血管疾病者135人。患者年龄最小19岁，最大72岁，平均年龄（59.73±12.56）岁，透析时间平均（51.3±22.6）月，血液透析每周3次，每次透析4h，血流量200～300m l/min，透析液流量500m l/min，透析液为碳酸氢盐透析液，血管通路为动静脉内瘘。其中，原发病为慢性肾小球肾炎的95例，高血压肾小动脉硬化53例，糖尿病肾病5例，梗阻性肾病13例，多囊肾5例，慢性间质性肾炎23例，慢性肾盂肾炎7例，尿酸性肾病3例，狼疮性肾炎5例，多发性骨髓瘤肾病5例，淀粉样便肾病2例。所有患者病情稳定，规律透析半年以上，且排除感染、肿瘤，肝功能正常，无肝硬化等严重病变，未使用糖皮质激素及降脂药。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断标准（1）ESRD的诊断标准：根据2002年美国国家肾脏病基金会对慢性肾脏病的分期进行诊断。（2）合并心血管疾病的诊断标准：心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭和心包炎的诊断均符合国际诊断标准。ESRD合并心血管疾病的患者往往有较明显的阳性症状和体征，如心悸、胸闷、晕厥、活动后气促、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸、粉红色泡沫痰、胸痛等症状以及奔马律、肝颈回流征阳性、心包摩擦音、腹水、颈静脉怒张、心界扩大、心脏听诊杂音等。

1.2.2 临床分组 临床分为3组:A组为单纯ESRD组，81例，男45例，女36例。B组为ESRD合并心血管疾病组，135例，男75例，女60例。C组为随机抽取同期健康体检者110例，作为研究的对照组，男67例，女43例。A、B组肾功能指标B U N、C r值分 别 为 （29.97±15.43） mmol/L、（22.78±9.94） mmol/L和（807.96±371.16）μm o l/L、（735.23±303.99）μm o l/L，明显高于C组的（4.35±0.69）mmol/L和（50.80±9.78）μm o l/L。3组间差异有显著性（P<0.01），A、B两组的差异无显著性（P>0.05）。

1.2.3 营养指标 （1）体重指数（BMI）的计算：B M I=体重（kg）/身高（m）2。（2）检测血白蛋白（ALB）。（3）采用饮食记录法连续记录3天的饮食，用食物软件计算能量和蛋白质量，计算平均每日每公斤体重的能量（D E I）和蛋白质（DPI）。

1.2.4 检测方法 当日空腹状态下测血清总胆固醇（T C），甘油三酯（T G）、高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），载脂蛋白（Apo）A1、B、E，脂蛋白（a）尿素氮、血肌酐（r）、尿酸、血清高敏 C反应蛋白（h s-C R P）、血清白介素6（IL-6）。同时抽取静脉血5m l离心后留取血清置于-70℃冰箱保存行血清ADPN检测。血清ADPN采用放射免疫法测定，检测试剂盒由美国Linco Research公司提供，批内差异<6.25%，批间差异<9.25%。

1.3 统计学方法

应用SPSS11.0软件进行统计学处理，采用t检验，单向方差分析，LSD两两比较法，Pearson直线相关分析及Logistic回归分析法。

2 结果

2.1 血清ADPN水平对ESRD合并心血管疾病患者脂质代谢的影响

ESRD合并心血管疾病患者血清ADPN水平为（9.93±2.47）mmol/L，显著低于单纯 ESRD组的（13.68±3.31）mmol/L，而高于对照组的（5.83±1.31）mmol/L，3组间差异具有显著性（P<0.01）。在脂质代谢中，ESRD合并心血管疾病患者血清T G、LDL、脂蛋白（a） 分别为（1.87± 0.86）mmol/L、（3.87±1.71）mmol/L和（354.67±89.67）m g/L，显著高于单纯ESRD组和对照组，3组间差异具有显著性（P<0.01）。ESRD合并心血管疾病患者的血清H D L为（0.98±0.18）mmol/L，低于对照组，两组间差异有显著性（P<0.01）。3组间血清 TC、ApoA 1、ApoB、ApoE值差异无显著性（P>0.05）。ADPN与TG（r=-0.3312，P<0.05），LDL（r=-0.4361，P<0.05），脂蛋白（a）（r=-0.5764，P<0.01）呈显著负相关，与 HDL（r=0.2195，P<0.05）呈显著正相关，与 T C、ApoA 1、ApoB、ApoE无相关性。具体见表1。

表1 血清ADPN水平对3组脂质代谢的影响（）

表1 血清ADPN水平对3组脂质代谢的影响（）

注:*表示 A、B、C3组比较，P<0.01；**表示与 C组比较，P<0.01或 P<0.05，A、B两组比较，P<0.05；***表示与 C组比较，P<0.01，A、B两组比较，P>0.05

检测指标 A组 B组 C组ADPN（m g/L）T C（mmol/L）T G（mmol/L）H D L（mmol/L）L D L（mmol/L）A P o A 1（g/L）A P o B（g/L）A P o E（g/L）脂蛋白（a）（m g/L）5.83±1.31*4.62±0.871.31±0.591.45±0.312.58±0.631.48±0.360.89±0.1944.67±12.09212.43±52.8913.68±3.31*4.41±0.811.61±0.68**1.13±0.22***3.17±0.98**1.08±0.260.90±0.2045.32±12.32289.32±76.89**9.93±2.47*4.59±0.781.87±0.86**0.98±0.18***3.87±1.71**1.13±0.270.92±0.2143.78±11.98354.67±89.67**

2.2 血清ADPN水平对ESRD合并心血管疾病患者血管微炎症标志物的影响

ESRD合并心血管疾病患者血管微炎症标志物h s-CRP、白介素（I L-6）的血清浓度分别为（6.98±2.96）m g/L、（139.76±61.46）n g/L，显著高于单纯 ESRD组的（4.75±1.14）m g/L、（102.54±46.19）n g/L，两组间差异具有显著性（P<0.01）。ADPN与h s-C R P呈负相关（r=-0.5800，P<0.01），与I L-6也呈负相关（r=-0.3100，P<0.05）。具体见表2。

表2 ESRD患者血清ADPN水平对血管微炎症标志物的影响（）

表2 ESRD患者血清ADPN水平对血管微炎症标志物的影响（）

注:*表示 A、B、C 3 组比较，P＜0.01；**表示与 C 组比较，P＜0.01，A、B 两组间比较，P＜0.01

5.83±1.31*0.68±0.2778.53±37.18检测指标 A组 B组 C组ADPN（mg/L）hs-CRP（mg/L）IL-6（ng/L）13.68±3.31*4.75±1.14**102.54±46.19**9.93±2.47*6.98±2.96**139.76±61.46**

2.3 血清ADPN水平对ESRD合并心血管疾病患者营养指标的影响

对3组营养学指标进行比较，ESRD合并心血管疾病组患者的营养状况最差，BMI、Hb、ALB、DEI、DPI分别为（20.34±7.96）、（63.56±12.87）g/L、（29.98±1.97）g/L、（78.36±24.17）kj/（kg·d）、（0.56±0.13）g/（kg·d），显著低于单纯ESRD组患者和对照组健康体检者，3组间差异有显著性。ADPN与BMI（r=0.3766，P<0.05）、Hb（r=0.5677，P<0.01）、ALB（r=0.7896，P<0.01）、DEI（r=0.2156，P<0.05）、DPI（r=0，3351，P<0.05）呈正相关。具体见表3。

2.4 ESRD合并心血管病变相关危险因子多因素Logistic回归分析

Apo。

表3 血清ADPN水平对3组营养指标的影响（）

表3 血清ADPN水平对3组营养指标的影响（）

注:*表示 A、B、C 3 组比较，P＜0.01；**表示与 C 组比较，P＜0.01，A、B 两组比较，P＜0.01；***表示与 C 组比较，P＜0.01，A、B 两组比较，P＞0.05

检测指标 A组 B组 C组ADPN（mg/L）BMI Hb（g/L）ALB（g/L）DEI[kj/（kg·d）]DPI[g/（kg·d）]13.68±3.31*25.78±8.5471.97±14.2139.43±2.62**121.76±38.38**0.86±0.23**9.93±2.47*20.34±7.96**63.56±12.87***29.98±1.97**78.36±24.17**0.56±0.13**5.83±1.31*24.98±8.49127.78±26.7143.69±3.65149.73±49.261.38±0.31

表4 ESRD合并心血管病变相关危险因子多因素Logistic回归分析

3 讨论

心血管疾病，如高血压、慢性充血性心力衰竭、心包炎、心肌病等是ESRD患者极为常见的并发症，主要表现为左心室肥大、心脏体积增大、心绞痛、心肌梗死、心律失常以及周围血管疾病等，是ESRD患者死亡的主要原因[11]。本研究发现，与单纯ESRD患者相比，ESRD合并心血管疾病患者的TG、LDL、脂蛋白（a）升高，HDL降低等脂质代谢紊乱特征更为明显。同时，ESRD合并心血管疾病患者的BMI显著低于单纯ESRD患者。一般认为，脂质代谢紊乱和高BMI相伴出现，两者均是普通心血管疾病发生和发展的危险因素。ESRD合并心血管疾病患者的脂质代谢紊乱和BMI却不相符，即高脂血症患者具有较低的BMI。这表明，BMI和心血管疾病的正相关关系在ESRD合并心血管疾病患者中发生了改变。研究表明[12]，脂肪组织具有内分泌功能，可分泌一系列的脂肪激素并释放入血液循环。其中，绝大多数脂肪激素促进心血管疾病的发展，只有ADPN显示了独特的降低血脂、增加胰岛素敏感性、抗炎和抗动脉粥样硬化的作用[13]。ADPN通过降低ESRD患者TG水平以及升高HDL水平，对动脉粥样硬化起到拮抗作用[14]。

本研究结果显示，从对照组到单纯ESRD组再到ESRD合并心血管疾病组，反映机体营养状况的指标Hb和ALB水平不断下降。血清ADPN和ALB及BMI呈显著正相关，表明在ESRD合并心血管疾病组，血清ADPN下降和机体的营养状况恶化有密切关系。营养不良可诱发感染或加重高血压、冠心病。同时，还可引起APo发生异常，血液黏稠度增加，血管内血栓形成的几率增加。

我们发现，从对照组到单纯ESRD组再到ESRD合并心血管疾病组，反映血管微炎症状态的指标hs-CRP和IL-6是逐渐上升的，与Hb和ALB的变化趋势相反。血清ADPN水平和hs-CRP及 IL-6的 Pearson直线相关分析表明，ADPN与hs-CRP及IL-6呈显著负相关。这些结果提示，高水平ADPN可以通过抑制慢性炎症反应抗动脉粥样硬化，减少心血管并发症的发生。但疾病进展后，随着血清ADPN水平的降低，其对心血管的保护作用逐渐减弱，ESRD合并心血管疾病的可能性因此大大增加。

ESRD患者血清ADPN水平与血脂呈负相关，显示了血清ADPN对心血管的保护作用。但单纯ESRD患者比对照组患者具有更高水平的血清ADPN，这不仅和ADPN的作用机制矛盾，也和ADPN在正常人群、动脉粥样硬化患者中作为保护因子这一事实矛盾。我们的研究发现，ESRD合并心血管疾病患者血清ADPN水平虽显著高于正常人，但较单纯ESRD患者已明显下降，患者血清ADPN水平呈先升高后下降的迹象。这提示ADPN水平的下降与心血管疾病的发生相关，而ADPN水平早期的升高可能是一种保护性反应。

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